药明在线|艾滋病有可能“自愈”？《自然》揭秘罕见防御力，不用药也能控制HIV感染
▎药明康德内容团队编辑
今日 ， 顶尖学术期刊《自然》在线发表了一篇有关艾滋病的重磅论文 。 由美国拉根研究所（Ragon Institute）的免疫学家Xu Yu教授领衔 ， 科学家们揭示了一组HIV感染者如何实现在未用抗病毒药物的情况下 ， 自发控制体内病毒复制 。 更有一例罕见的无药控制者 ， 似乎实现了HIV的清除性治愈（sterilizing cure） 。 这一发现或将刷新人类对抗艾滋病的历史 。
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在人类认识艾滋病之初 ， 这种疾病曾是无药可救的绝症 。 短短三十多年来 ， 随着生物医学的发展 ， HIV抗病毒治疗取得了巨大成就 ， 把艾滋病变成可控的慢性疾病 。 对于HIV感染者来说 ， 长期接受有效的抗逆转录病毒治疗（ART） ， 可以控制病毒复制 ， 让体内的病毒载量降低到检测不出的水平 ， 把实质感染率降到0 。
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▲相关阅读： 《柳叶刀》：零感染风险！我们离消灭艾滋病从未如此接近 （图片来源：Pixabay）
【药明在线|艾滋病有可能“自愈”？《自然》揭秘罕见防御力，不用药也能控制HIV感染】令人称奇的是 ， 临床上发现少数HIV感染者 ， 未接受ART药物 ， 就能以某种未知的方式自发控制病毒复制 。 他们被称为“精英控制者”（elite controllers） ， 在HIV-1感染者中的比例不到0.5% 。
这些HIV感染者是如何获得了独特的防御能力的？从精英控制者身上 ， 研究人员希望能为99.5%的HIV感染者找到更好的治疗方法 。
此次 ， Yu教授与同事们利用基因组测序 ， 在潜伏病毒中找出了线索 。
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▲ 本研究的通讯作者Xu Yu教授（图片来源：Ragon Institute of MGH, MIT and Harvard）
长期潜伏正是HIV的狡猾之处 ， 也是目前ART疗法难以根治艾滋病的主要障碍 。
具体来说 ， HIV在感染者体内的一些细胞中 ， 会把自己的遗传信息插入人类的基因组 ， 成为所谓的“前病毒” 。 这些前病毒不生产自己的病毒蛋白 ， 也就不会被免疫系统识别出来 。 它们“沉默”地等待着合适的“激活”时机 ， 然后再次大量复制 。 而被潜伏感染的宿主细胞则成为了病毒储存库 ， 通过克隆增殖 ， 长期存在于体内 。
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▲活跃的HIV-1病毒（绿色）正源源不断从培养的免疫细胞中冒出（图片来源：Photo Credit: C. GoldsmithContent Providers: CDC/ C. Goldsmith, P. Feorino, E. L. Palmer, W. R. McManus [Public domain]）
在上述精英控制者的体内 ， 科学家们同样找到了潜伏的前病毒和具备复制能力的病毒储存库 。
为找出他们的潜伏病毒储存库有什么不同于一般HIV感染者的特点 ， 研究团队对长期随访的64名精英控制者和41名接受ART治疗的感染者展开分析 。 通过比较细胞中的前病毒序列 ， 研究人员发现 ， 精英控制者细胞中的前病毒从数量上来看 ， 显著低于ART治疗者 。 然而 ， 在精英控制者的细胞中 ， 却有较大比例的前病毒序列是基因完整的 ， 这意味着它们具有产生感染性病毒颗粒的潜力 。
▲精英控制者的细胞内 ， 前病毒数量显著低于ART治疗者 ， 但完整基因序列的前病毒比例更高（ 图片来源：参考资料[1]）
利用染色体整合位点分析 ， 研究者进一步观察发现 ， 病毒的插入位置有显著差异 。 在精英控制者的细胞中 ， 完整的前病毒序列被整合到人类DNA的非蛋白编码区域或19号染色体上的KRAB-ZNF基因中 。 而这些区域由紧密包装的DNA（称为异染色质）组成 ， 通常不利于HIV-1整合 。 此外 ， 整合位点往往离宿主基因组转录起始位点更远 。 这些特点意味着病毒的转录受到抑制 ， 处于深度的潜伏（休眠）状态 。
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