易坊好文馆

  1. 首页 > 文娱 >

肿瘤君|一文讲清 | PARP 抑制剂 — 肿瘤医生不可不知的靶向药


【肿瘤君|一文讲清 | PARP 抑制剂 — 肿瘤医生不可不知的靶向药】近年来 ， 肿瘤治疗领域取得了多项突破性进展 ， 出现了许多著名的「抗癌家族」 ， 比如大家熟知的 PD-1/PD-L1 家族（多种癌症）、EGFR 家族（肺癌）、ALK 家族（肺癌）等 。
除此之外 ， 还有一个抗癌新星已冉冉升起——PARP 家族 ， 作为一个肿瘤医生 ， 对PARP 抑制剂怎可不知？今天就让我们一起来跟 PARP 抑制剂认识一下！
PARP 抑制剂的作用机制-合成致死
细胞在生长过程中 ， 它的 DNA 会不断受到内在和周遭各种不利的因素的伤害 。 据估计 ， 人体每个细胞每天产生的单链 DNA 损伤数目约为 10000 个 ， 如果加上其他类型的损伤 ， 这个数据可以达到 10 万个 。在 DNA 损伤中 ， 最严重的损伤类型是单链断裂和双链断裂 ， 其中单链断裂更为常见 ， 这些断裂如果得不到及时准确的修复 ， 会导致基因组不稳定 ， 进而引起癌变 ， 甚至直接引起细胞死亡 。对于 DNA 的单链断裂而言 ， 它的修复主要依赖于 PARP 酶 ， 目前研究认为 ， DNA 损伤修复依赖的 PARPs 主要包括 PARP-1 和 PARP-2 ， 而在修复过程中 ， PARP-1 发挥着 90% 以上的功能 。对于双链断裂而言 ， 虽然其发生率比较低 ， 但是一旦发生 ， 会导致更严重的后果 。 双链 DNA 的修复方式 ， 一种是非同源末端链接修复 ， 另外一种是同源重组修复 。非同源末端链接修复的特点是修复效率高 ， 但是极易出错 。 而同源重组修复是一种高保真 ， 无错误的修复方式 。 参与蛋白众多 ， 其中最为人熟知的是 BRCA 蛋白 。2005 年 ， 两项研究表明 ， 缺乏 BRCA1 或 BRCA2 的肿瘤细胞对 PARP 家族 DNA 修复酶的小分子抑制剂有选择性地敏感 。根据这一研究结果 ， 学者提出了合成致死的概念:BRCA 和 PARP 两种基因中的任何一种缺失本身都不是致命的 ， 但伴随的失活会导致细胞死亡 。PARP1 是 PARPi 的主要靶点 ， 主要参与单链 DNA 断裂(SSBs)的修复; 单独抑制 PARP1 并不是致命的 ， 因为这些药物引起的 DNA 损伤可以通过其他 DNA 修复途径修复 ， 特别是同源重组路径 。相比之下 ， 在没有 BRCA1/2 而导致同源重组修复缺陷的情况下 ， PARPi 引起的 DNA 损伤无法修复 ， 导致细胞毒性 。 简单来说 ， 如果负责双链断裂修复的 BRCA 突变失活了 ， 我们再把管单链断裂的 PARP 抑制掉 ， 癌细胞中每天出现的大量单链断裂就会变成双链断裂 ， 最终导致癌细胞死亡 。卵巢癌中 PARPi 的应用
含铂的化疗方案目前是卵巢癌的标准方案 ， 而铂是 DNA 损伤剂 ， 会导致部分由 HR 修复的 DNA 交联 。 因此 ， DNA 修复缺陷肿瘤有望对铂高度敏感 。 而对铂治疗耐药的患者可能原发性对 PARPi 抑制剂耐受 。奥拉帕利的研究是一项关键的初步研究 ， 研究对象是复发铂敏感的高级别浆液性卵巢癌患者 。该研究达到了主要终点 ， 与安慰剂相比 ， PFS 有所改善(8.4 m 对 4.8 m, HR 0.35) ， 在生殖系/体细胞 BRCA1/2 突变患者中更为明显(11.2 m 对 4.3 m, HR 0.18) 。 最近 ， SOLO 研究结果表明 ， 相比安慰剂 ， 奥拉帕利可以使卵巢癌患者显著获益 。目前奥拉帕利被 FDA 批准用于生殖系/体细胞 brca1 /2 突变的 HGOC(包括输卵管癌或原发性腹膜癌)的一线维持 。 除了维持治疗外 ， 奥拉帕利还被 FDA 批准用于治疗 brca1 /2 基因突变卵巢癌三线及三线之前的化疗 。PARPi 在乳腺癌中的发展
在卵巢癌研究的同时 ， 奥拉帕利在乳腺癌中的研究也在同步进行 ， 2017 年 ， 一项针对 her2 阴性、gBRCA1/2 突变相关的转移性乳腺癌的随机 III 期试验(OlympiAD)的结果报道了奥拉帕利与卡培他滨、艾瑞布林、长春瑞滨或吉西他滨进行比较的结果 ， 结果表明奥拉帕利具有更好的 PFS 和较低的毒副反应 。但遗憾的是并未取得总生存时间的获益 。 另外一种 PARPi 同样在乳腺癌中展现了较好的疗效 。 这两种药物都已被 FDA 批准用于乳腺癌患者的治疗 。PARPi 在其他癌种中的扩展

推荐阅读


上一篇：肿瘤君|AFP 升高到 400 μg/L 就是肝癌复发 ？你怕是个假的肿瘤科医生 !

下一篇：|医直播|男朋友叫你多喝热水，真不是乱说的