乙肝PD-1受体，恢复衰竭T细胞，体外阻断改善动物亚群特性
或许您经常在各种疾病药物研发中 ， 听说过抗PD-L1单克隆抗体 ， PD-1/PD-L1俨然已成为许多领域的“万能钥匙” ， 它到底在慢性乙肝治疗药物领域作用机制如何 ， 是否也具备乙肝治疗良好临床前研究数据呢？
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乙肝PD-1受体 ， 恢复衰竭T细胞 ， 体外阻断改善动物亚群特性
PD-1受体 ， 主要表达在活化的T细胞和B细胞表面 ， 而其配体PD-L1、PD-L2主要存在于多种细胞类型当中 ， 包括肝细胞 。 PD-1/程序性死亡1配体1（PD-L1）系统 ， 可能在乙肝病毒感染期间负性调节T细胞功能 ， 耗尽的T细胞就是慢性乙肝感染的标志 。 简单的讲 ， 它可以阻断免疫检查点 ， 比如PD-1/PD-L1 ， 恢复衰竭T细胞功能；PD-1/PD-L1还可以恢复增殖、细胞因子分泌和细胞毒性 ， 同时 ， 降低乙肝病毒的载量 。
相信读者听到这里 ， 已经对PD-1/PD-L1有了一个初步的认识 。 深入在临床前模型研究中 ， 例如在WHV抗原的刺激期间 ， 体外可阻断土拨鼠PD-L1、PD-L2 ， 可以改善动物亚群的病毒特异性T细胞反应 。 此外 ， 研究人员还使用过慢性乙肝患者的血液进行体外研究 ， 在Vaccines发表的病毒免疫逃逸与宿主免疫系统特刊 ， 也直接提供了原文试验数据证明这一观点 。
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在慢性WHV模型中 ， 抗PD-L1单克隆抗体治疗（αPD-L1）联用恩替卡韦（ETV）与接种治疗性DNA WHV疫苗后 ， 可显著增强乙肝病毒特异性T细胞功能 ， 从而实现对乙肝病毒感染的持续免疫控制、抗WHs抗体的开发以及部分土拨鼠的完全病毒清除 。 相反 ， 在土拨鼠临床前研究中 ， 研究人员发现 ， αPD-L1单药并没有任何疗效 。
【乙肝PD-1受体，恢复衰竭T细胞，体外阻断改善动物亚群特性】然而 ， 在与单独使用ETV治疗相比时 ， αPD-L1+ETV的组合方案降低了WHV-DNA和WHsAg水平 ， 而这2种治疗方案都令受试者可耐受 。 在最近的一项研究表明 ， 在慢性乙肝病毒感染期间 ， 抑制性PD-1/PD-L1轴上调 ， 但在使用核苷（酸）类似物（NAs）（不可检测的病毒血症）成功的抗逆转录病毒治疗后没有恢复 。
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而在e抗原阳性患者中 ， 使用单克隆抗PD-L1抗体（MEDI2790）治疗 ， 可增加乙肝病毒特异性T细胞反应 ， 而在第1b期的临床研究中发现PD-1抑制剂纳武单抗nivolumab（单剂量 ， 0.1或0.3 毫克/千克） ， 在使用或不使用治疗性乙肝疫苗GS-4774时 ， 安全而且耐受性良好 ， 并且在24周时 ， 将乙肝表面抗原滴度降低了0.5 log ， 且在1名患者中实现了持续的乙肝表面抗原丢失和血清转化 。
相信通过小番健康对抗PD-L1单克隆抗体作用机制和潜在治疗慢性乙肝价值以及在研药物进度后 ， 读者对该靶点能够有一个更清晰的了解 。 上面 ， 我们还提到了一种治疗性的乙肝疫苗 ， 那就是GS-4774 。 GS-4774其实是蛋白质/肽疫苗 ， 是一种基于酵母的治疗性疫苗 ， 用于表达乙肝病毒抗原（S、核心和X蛋白） 。 在它的第2期临床试验中 ， 单独使用GS-4774 ， 并没有显示出对血清乙肝表面抗原的显著降低 。
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但是 ， 在GS-4774+富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）时 ， 研究人员却观察到 ， 这种组合方案对乙肝表面抗原水平没有显著降低 ， 反而增加了慢性乙肝患者的乙肝病毒特异性T细胞反应 。 因此 ， 前期小番健康也详细介绍：全球基于激活免疫的治疗性乙肝疫苗开发难度颇大 ， 也正是存在上述问题 。
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