《细胞》杂志刊登阿尔茨海默病重要蛋白结构，提示药物作用机理
2020年12月29日《细胞》（Cell）发表中科院院士、西湖大学校长施一公课题组的一项新研究 。
该研究首次报道了γ-分泌酶（γ-secretase）结合三种小分子抑制剂（γ-Secretase Inhibitor, GSI）和一种调节剂（Gamma-Secretase Modulator, GSM）的4个原子分辨率冷冻电镜结构 ， 阐明了γ-分泌酶识别不同种类抑制剂及调节剂的分子机理 。
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γ分泌酶是一种多亚基的蛋白酶 ， 可裂解跨膜底物的domain 。 它还参与 Notch蛋白的加工 。 阿尔茨海默病是一种严重的神经退化性疾病 ， 目前并没有很好的治疗药物 。 阿尔茨海默症的主要表现与alpha淀粉样前体蛋白（APP）不正常裂解后的沉积有关 。 APP可被γ分泌酶裂解 。 如果γ分泌酶对APP的裂解不正常 ， 就会产生Aβ淀粉样蛋白 ， 在中枢神经中形成淀粉样沉积斑块 ， 就会表现为阿尔茨海默病的症状 。 同时 ， 如果Notch不能被γ分泌酶正常裂解 ， 也会表现为癌症 。 因此 ， γ分泌酶已成为药物的作用靶点 。 已先后开发出一些γ分泌酶的小分子抑制剂 ， 以阻止γ分泌酶裂解APP产生 有毒的Aβ淀粉样蛋白 。 但这些小分子抑制剂由于也抑制了 γ分泌酶正常裂解Notch ， 因而均有一定毒性 ， 影响了它通过临床试验 。
该研究首次完整展现了γ-分泌酶结合底物与药物的全过程 ， 为了解γ-分泌酶活性调节机制提供了前所未有的精准蓝图 ， 也将极大地推进下一代γ-分泌酶抑制剂及调节剂的设计与优化 。
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