“高风险”突触死亡60%！科学家发现免疫炎症引起突触消失的“隐性杀手”
多发性硬化症是一种严重的中枢系统免疫疾病 ， 病变位置从白质向灰质转移 ， 同时伴随皮层髓鞘广泛的丢失和神经元细胞死亡 。 就像在阿尔茨海默症疾病中一样 ， 多发性硬化症的突触的丢失可能是神经元损伤的早期标志之一 。 灰质损害是多发性硬化症的重要临床表现,突触丢失也可能是灰质病变的一个关键神经病理学 。
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2021年1月25日德国慕尼黑路德维希马西米兰大学Martin Kerschensteiner研究团队在Nature Neuroscience杂志上发表文章揭示了皮层区域局部的炎症反应使得突触的钙离子浓度快速增加 ， 成为“高风险”突触 ， 随后被激活的小胶质细胞吞噬了 。
【“高风险”突触死亡60%！科学家发现免疫炎症引起突触消失的“隐性杀手”】早期多发性硬化症模型小鼠突触丢失增多
研究人员向小鼠的体感皮层注射促炎症因子后能够模拟出多发性硬化症患者的广泛性的皮层病变 ， 吞噬细胞活化和T细胞浸润 ， 导致大量髓鞘丢失 ， 称为c-MS模型小鼠 。
无论是同侧还是对侧区域注射炎症因子 ， c-MS模型小鼠均出现不同程度的树突棘数目减少 ， 并且发生丢失的主要是兴奋性突触 。 然而这种局部炎症因子诱导的突触丢失在14天后自愈了 。
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皮层单个神经元钙离子活动变化热点图
在体感皮层注射炎症因子后 ， 该区域的神经元经历了什么？研究人员向皮层注射钙离子指示剂 ， 发现在注射炎症因子3天后该区域神经元的钙离子水平明显降低 ， 而在第7天后恢复至正常水平 。
随后 ， 他们将注射炎症因子之前和之后的每个神经元的钙离子水平进行配对比较 ， 发现在注射后第三天大多数神经元的钙离子水平是下降的 。 这些结果表明皮层的这种炎症反应引起大多数神经元的“沉默” 。
然而 ， 炎症反应偏偏只会引起局部的突触丢失 ， 并不会引起树突的丢失 ， 这可能与钙离子稳态失衡有关 。 他们通过注射携带钙离子指示剂的AAV病毒后发现在注射炎症因子后早期约有6%的树突棘表现出钙离子过载 ， 称为“高风险树突棘” ， 而在正常小鼠中这一比例仅为1.3% 。
高风险的树突棘出现丢失的比例达到60% ， 而低风险的树突棘丢失的比例不到10% 。 此外 ， 在降低钙离子水平后树突棘的丢失随之也减少 。 更进一步表明钙离子促进突触的丢失 。
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丢失的突触被发现在小胶质细胞的胞体内
这些丢失的突触去哪里了？研究人员通过共聚焦和电子显微镜发现皮层激活的小胶质细胞胞体“肚子”中出现残存的或完整的点状的突触结构 ， 而在c-MS模型小鼠中小胶质细胞吞了更多的突触结构 ， 并且是兴奋性突触 。 这就表明局部的炎症反应促进小胶质细胞偏爱吞掉更多的兴奋性突触 。
先前研究发现高浓度的集落刺激因子1受体(CSF1R)抑制剂会清除小胶质细胞 ， 而低浓度则会抑制小胶质细胞的活性 。 他们通过腹腔注射CSF1R抑制剂后 ， 在流式细胞技术下真真切切发现激活的小胶质细胞的数量减少 ， 与此同时 c-MS模型小鼠小胶质细胞吞噬的突触减少 。 也就是说抑制小胶质细胞的活性后在一定程度上可以减缓突触的丢失 。
总的来说 ， 本文发现皮层局部炎症反应引起广泛性的突触丢失 ， 这种丢失特异性发生在兴奋性突触上 。 此外 ， 突触上的钙离子浓度越高 ， 被吞掉的概率越大 ， 小胶质细胞就有“谁敢出头就消灭谁”的气场 。
【参考文献】
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