专题笔谈｜青少年甲状腺疾病的特点和管理

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本文刊登于《中国实用内科杂志》2021年第41卷第2期专题笔谈栏目DOI：10.19538/j.nk2021020105引用本文：宋荣华，张进安. 青少年甲状腺疾病的特点和管理[J]. 中国实用内科杂志, 2021, 41(2): 107-111.摘要：青少年甲状腺疾病有其自身的特点，比如甲状腺亢进和甲状腺减退的药物选择、药物剂量、疗程等均与成人不同。药物治疗是青少年甲亢最主要的手段，手术和放疗需要严格掌握适应证。青少年甲状腺相关眼病的病情较轻，常常不需要激素等免疫抑制剂的治疗。青少年甲状腺结节中甲状腺癌的检出率高于成人，青少年分化型甲状腺癌TSH抑制治疗的目标值可以更低。对青少年甲状腺疾病的治疗，需从安全性、适宜性、有效性、依从性、可及性、经济性等多个方面加以权衡，与此同时各类疾病的随访指标和随访间期都不相同，需要针对性管理，以减少对其生长发育的不良影响。在文中，我们将对几种青少年甲状腺疾病的特点和管理做一概述。关键词：甲状腺疾病；甲状腺功能亢进症；甲状腺功能减退症；甲状腺癌；青少年【专题笔谈｜青少年甲状腺疾病的特点和管理】
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青少年甲状腺疾病的诊断与成人有相似之处，同样存在诊断三部曲：（1）是否存在甲状腺疾病；（2）属于哪种类型的甲状腺疾病；（3）甲状腺疾病的严重程度或者活动度。但是作为一个特殊的群体，青少年甲状腺疾病有其自身的特点，比如甲状腺疾病的治疗方案、药物剂量、疗程等均与成人不同。其中药物治疗是青少年甲状腺疾病最主要的手段，手术和放疗需要严格掌握适应证。在治疗青少年甲状腺疾病时，需从安全性、适宜性、有效性、依从性、可及性、经济性等多个方面加以权衡，给予青少年患者最合适最有效的治疗措施。在青少年甲状腺疾病的治疗过程中，要持续监测患者相关指标，比如药物的有效性和安全性，以及患儿的依从性等，同时，要寻求患者家庭、学校、同伴及社会的全方位支持。在给予青少年甲状腺疾病治疗后，仍需要持续监测和定期随访，从而进行治疗方案的调整，帮助青少年度过人生中的重要时期。对于青少年来说，其甲状腺功能亢进症（简称甲亢）、甲状腺功能减退症（简称甲减）及甲状腺癌等甲状腺疾病的随访时间根据疾病种类、治疗措施、疗效、年龄、性别等而不尽相同，需要分类进行管理。尤其是青少年正处于生长发育的关键时期，甲状腺疾病给青少年患者所带来的生理学危害、心理学危害和经济性危害都不容忽视，需要对青少年甲状腺疾病加以重视并规范管理，以期减少对其生长发育的不良影响。以下我们将对几种青少年甲状腺疾病的特点和管理做一探讨。 1青少年甲状腺功能亢进症甲状腺功能亢进症在青少年人群中的发病率要远低于成人。一项瑞典的研究显示小于9岁的儿童甲亢有8例， 10~19岁的青少年甲亢有74例，而20~29岁、30~39岁、40~49岁等人群的甲亢分别有290例、470例和448例。同时，研究结果显示青少年甲亢在各个国家和地区的发病率有所差异：每10万人法国青少年甲亢4.58例，日本20例，中国香港14例。青少年甲亢发病同样存在性别差异，表现为女童多发，如来自法国的一项前瞻性、多中心队列研究，共纳入154例18岁以下的青少年Graves病患者，结果显示女性的患者例数要明显高于男性。青少年甲亢患者随年龄增长而有所增加，来自日本的一项回顾性研究，调查了在1982—2006年期间于伊藤医院就诊的1138例新诊断为Graves病的3~18岁青少年患者，发现女童多发，且随年龄增长其例数也明显增长。青少年甲亢的发病还有其他特点：（1）儿童或青少年甲状腺功能亢进症患者TRAb水平较高，且不容易恢复正常；（2）儿童或青少年甲状腺功能亢进症患者停药后复发率高达80%；（3）儿童或青少年甲状腺功能亢进症患者治疗疗程更长。青少年甲亢患者接受抗甲状腺药物（ATD）治疗有其优势：（1）下丘脑-垂体-甲状腺轴可恢复正常的反馈机制；（2）无放射性碘暴露风险；（3）无需住院，无创。但同时抗甲状腺药物对于青少年甲亢的治疗也有其劣势：（1）抗甲状腺药物治疗达到病情缓解所需要的时间较长，故治疗疗程较长；（2）青少年甲亢经抗甲状腺药物治疗后病情缓解率较低。 2016年美国甲状腺协会（ATA）甲亢指南[1]、日本儿童甲亢指南[2]和2018年欧洲甲状腺协会（ETA）甲亢指南[3]均显示：甲巯咪唑（MMI）是儿童青少年Graves病患者的首选药物，绝不应将丙硫氧嘧啶（PTU）用作青少年甲亢的一线治疗药物，除非在特定情况下，在充分告知患者及家属并获得同意后才可以考虑对以下患者应用PTU治疗：（1）对MMI过敏患者的术前准备；（2）甲亢危象；（3）对MMI治疗有不良反应且拒绝131碘或手术治疗的患者。除了上述特殊情况，当前服用PTU的患儿应停药并选择其他治疗，原因在于PTU对青少年造成严重肝损害率为1/4000~1/2000 ，为此曾被美国食品药品监督管理局（FDA）警告。 MMI的常用剂量为0.2~0.5 mg/（kg·d），范围为0.1~1.0 mg/（kg·d）[1-2] 。对于婴儿，甲巯咪唑推荐剂量为每天1.25 mg ，对于1~5岁的儿童，其推荐量为每天2.5~5.0 mg ，对于年龄在5~10岁的儿童，每天需要给予5~10 mg ，而年龄在10~18岁的青少年，甲巯咪唑推荐剂量为每天10~20 mg[1-2,4] 。如果临床表现或生化指标提示甲亢严重，可以适当在上述基础上增加50%~100%的剂量[1-2] 。关于ATD停药标准：如果MMI在隔天口服5 mg的低剂量治疗下能够维持甲状腺功能正常超过6个月时间，可以考虑停药；甲状腺肿减小，且促甲状腺激素受体抗体（TRAb）维持转阴，说明病情已缓解；患者在学业未结束前可以继续ATD治疗；大多数甲亢患者病情复发主要出现在停药后1年的时间内，少数患者也有可能在停药1年以后病情复发，因此在病情缓解期间仍需进行周期性监测和检查相关指标[2] 。在给予青少年甲亢患者ATD治疗前，需检测血常规和肝功能，并告知患儿及监护人ATD药物的副反应，尽量使用低剂量MMI ，除非对MMI剂量非常敏感，否则避免同时服用左旋甲状腺激素（L-4）。避免中断和更换药物。需密切检测甲功和不良反应，在治疗的起始阶段，每2~4周检测1次甲状腺激素水平和肝功能、血常规；在药物减量阶段，每4~6周检测1次甲状腺激素水平，必要时复查肝功能和血常规；在低剂量抗甲状腺药物维持阶段，应做到每6~12周复查1次甲状腺激素水平；在药物治疗结束停药后的阶段，开始每2~3个月复查1次甲状腺激素水平，病情稳定后每3~6个月复查1次该指标即可。在药物治疗开始后的第6个月起可能会出现体重增加，应告知患者和监护人，并提供营养方面的建议。青少年抗甲状腺药物治疗1~2年缓解率为13%~86%[5-9] ，停药1年时累积复发率达59%[10] ，抗甲状腺药物的治疗时间长短等因素与复发密切相关[10] 。 ATD治疗患儿长期缓解率较低，自身免疫疾病病史和诊断时F4水平是缓解率的独立预测因子[11] 。 ATD治疗8~10年则一半患者可获长期缓解[11] 。关于青少年甲亢的抗甲状腺药物治疗疗程， 2016年美国甲状腺协会（ATA）甲亢指南推荐：可保持低剂量MMI治疗1~2年后逐渐开始停药，观察病情是否可以得到自发性缓解，或者可以一直使用到患者或其监护人决定采取根治性治疗时可以考虑停止。在使用MMI规范治疗至少1~2年后如果甲亢病情没有缓解，应该开始考虑行放射性碘治疗或者手术根治治疗，如果患者能够耐受ATD治疗，也可以延长药物治疗时间，尤其是那些不考虑行手术治疗或者放射性碘治疗的青少年患者[1] 。 2016年日本儿童甲亢指南推荐：抗甲状腺药物治疗疗程至少应持续18~24个月以使病情缓解，如果此疗程时间仍不能达到病情缓解，那么抗甲状腺药物治疗可继续延长一段时间。如果保持长期持续的ATD治疗（5~10年），病情可能得到完全缓解[2] 。 2018年ETA指南推荐：儿童和青少年ATD治疗应该持续24~36个月[3] 。对于青少年患者来说，甲状腺功能亢进症行放射性碘治疗有其优势，如治疗疗程短、治愈率高，但是放射性131I治疗后，患者有甲减风险，也可能会增加甲状腺癌风险，而且对于5岁以下的儿童放射性碘治疗是禁用的。应注意的是，在给予131I治疗前，应停用3~5 d的抗甲状腺药物，并同时开始给予β受体阻滞剂治疗，在131I治疗后也不必再给予抗甲状腺药物，但仍需每个月定期检测甲状腺激素水平。有5%或者更多比率的人群需第二次给予131I治疗。如果腺体大于80 g ，可能131I治疗效果欠佳。给予131I治疗后2~4个月可能发生甲状腺功能减退。 131I避免给小于5岁的儿童使用。在给5~10岁的甲亢儿童进行131I治疗时，应给予小于10 mCi的治疗剂量[4] 。青少年甲亢的手术治疗适应证：（1）合并甲状腺癌；（2）由于不能耐受药物不良反应，患者无法使用ATD ，且不接受放射性碘治疗；（3）患者甲状腺肿明显，且经ATD药物治疗未达到病情缓解；（4）患者服药依从性不佳，并且甲状腺功能不够稳定；（5）患者希望病情得到完全缓解，尽快返回社会恢复社会生活。青少年甲状腺手术切除术后注意事项：如果青少年甲亢采用手术治疗，建议选择甲状腺全切除或者近全切除术，由于手术后出现甲状腺功能减退症，患者需要终身接受L-4替代治疗。青少年患者比成人有更高的甲亢复发风险和手术并发症发生风险，建议手术由经验丰富的甲状腺外科医生完成。故对于青少年甲亢，应及早筛查出患者，争取早期诊断，尤其是有高危因素（合并其他自身免疫性疾病及遗传因素等）的人群，强调小剂量长疗程的ATD治疗来维持甲功正常的重要性。而ATD治疗是否需要持续2年以上，仍需进一步临床研究加以证实。同时对患者及监护人进行宣教，提高治疗依从性，进而优化长期治疗。青少年甲状腺功能减退症甲状腺发育不全是婴幼儿临床甲状腺功能减退症最常见的原因，而自身免疫性甲状腺疾病是青少年获得性甲状腺功能减退症最常见的病因。儿童青少年甲状腺功能减退症，需要甲状腺激素终身替代治疗，而对于新生儿甲减，甲状腺激素替代3年后可以试停2~3周，然后定期检查甲状腺功能，以了解患者是否需要终身甲状腺激素替代治疗。青少年甲状腺功能减退症的治疗随访：在TSH稳定前，每6~12周检测一次甲状腺激素水平，直至促甲状腺激素（TSH）水平稳定；TSH稳定后，每3个月复查1次甲状腺激素水平；青春期时，每4~6个月复查1次激素水平；青春期后，每6个月复查1次激素水平即可。关于亚临床甲减在何时启动治疗的问题临床上还存在一定的分歧，大多数青少年亚临床甲减不会发展为临床甲减，故不予治疗可能不会带来严重的风险。甲状腺过氧化物酶抗体（anti-TPO antibody ， TPOAb）的阳性可以帮助筛选有可能进展为临床甲减的高危人群，有研究显示， TPOAb阳性的患者其临床甲减的危险性增加了3.4倍。另外，对于青少年亚临床甲减患儿，不予治疗也未显示短期或者长期的不良结果，包括对其线性生长阻滞、心血管疾病、行为异常和认知障碍等的风险。但对于总胆固醇和低密度脂蛋白升高的亚临床甲减青少年患者，可以受益于甲状腺激素的补充治疗。另外对于经历过辐射治疗的患儿，其由亚临床甲减发展为临床甲减的风险增加，故可以考虑L-4青少年甲状腺相关性眼病（TAO），也称为Graves眼病（GO）、Graves眼眶病（GO）和甲状腺眼病（TED），对其研究较少，最新进展和所能获取的文献也很少， 2016年之后几乎无此方面的研究报道。另外，缺少新型生物制剂治疗儿童青少年GO的相关研究数据。来自流行病学方面的研究显示，甲状腺功能亢进症（GD）在青少年中的发病率为每年0.08~0.65/百万人， GD的患病率0.01% ， GO的发病率为每年0.08/百万人，而GD患儿发生GO的比例约为30% ， GO患儿吸烟比例很低[12] 。与成人相比，青少年GO的发病率很低，原因在于青少年GD发病率较成人低，而在青少年GD患者中发生GO的比例与成人相似。中国儿童与青少年GO发病率目前尚无相关数据报道。 TPOAb阳性、高T3水平等是儿童青少年GO发生的危险因素[13] 。多个基因多态性与TAO易感相关，如白介素（IL）-12等基因多态性与韩国青少年GO发生相关[14] 。青少年甲状腺相关性突眼的诊断参考成人标准：具有眼部症状体征、存在自身免疫性甲状腺疾病（AITD）、排除其他眼部病变。其临床活动性评估（CAS）也沿袭成人的评分标准：自发性球后疼痛、向上或向下凝视痛、眼睑充血、球结膜充血、泪阜水肿、眼睑水肿、球结膜水肿以及近3个月突眼度增加2 mm、视力下降、任意方向眼球运动度减少大于5度（非初发）。 CAS得分小于3分认为突眼是不活动的， CAS≥3分或CAS≥4分（非初发）则认为突眼是活动的。青少年甲状腺突眼的严重度评估也遵照欧洲Graves眼病专家组（EUGOGO）制订的NOSPECS标准，这里不再赘述[15] 。相比成人，儿童青少年突眼软组织受累较少见，突眼相对常见，眼外肌受累极少见。故青少年甲状腺突眼体征轻微，症状同样较轻。原因在于甲状腺突眼有一些可控因素在青少年中较少出现，比如吸烟、甲功波动较大、放射碘治疗和氧化应激等。甲状腺突眼是不可改变的风险因素（比如年龄、性别和遗传基因等）和可以改变的风险因素间复杂的相互作用的结果。成人甲状腺突眼者中吸烟比例高达47% ，而儿童青少年甲状腺突眼吸烟比例仅有4% 。被动吸烟是否影响儿童甲状腺突眼，尚需进一步研究。对于儿童青少年甲状腺突眼，多数不需要治疗或者仅需局部处理（人工泪液、眼用凝胶等），因为甲功正常后，眼部症状常会消退。对于青少年重度活动性甲状腺突眼患者的治疗，只有极少数需要口服糖皮质激素治疗。建议每天口服泼尼松5~20 mg ，中重度突眼一般每天需要口服20 mg ，持续4~6周，随后逐渐减量。对于成人一线治疗方案的静脉使用糖皮质激素方案，尚无在儿童中应用的相关数据。因病情较重需要延长泼尼松使用时间的患者，可能会出现体重增加、免疫抑制、生长迟缓等现象。眼眶放射治疗不推荐用于35岁以下患者，儿童禁忌使用。生长抑素类似物（奥曲肽、兰瑞肽等）在成人中收效甚微，儿童则不可使用。新型生物制剂如利妥昔单抗等，儿童不推荐使用。极少数情况下，可能出现危及视力的并发症如角膜破裂等，需要立即进行手术治疗。尽管青少年甲状腺突眼的治疗尚存争议，但抗甲状腺药物（ATD）仍是一线治疗，青少年甲亢患者经ATD治疗后容易复发，尤其是甲状腺肿大明显、TRAb抗体滴度高、严重甲亢的青春期儿童，平均缓解率仅不到30% 。对于伴有甲状腺突眼的青少年甲亢的放射碘治疗（RAI），在中国，小于5岁的年幼儿童应避免使用，国外美国甲状腺学会（ATA）也声明小于5岁儿童禁用， 5~10岁青少年则可考虑使用，但放射性碘剂量应小于10 mCi（370 MBq）。 ETA则推荐对于青春期后的儿童（≥16岁），可以考虑行放射性碘治疗。不论用哪种方法治疗青少年甲亢，甲状腺突眼都很少恶化。对于合并突眼的青少年甲亢的治疗，抗甲状腺药物仍是首要选择，甲状腺手术切除术和放射性碘治疗对于合并突眼的甲状腺功能亢进的患者也是安全的。与成人不同，青少年甲亢患者行放射性131I治疗后很少需要预防性使用糖皮质激素。对于青少年甲状腺突眼的预防，因为多数儿童或者青少年，尤其是青春期前，没有或者仅为轻度突眼，且不吸烟，所以不需要糖皮质激素预防。青少年甲状腺突眼患者很少需要眼眶减压术，除非突眼严重，有引起角膜暴露的风险。有调查显示有3/35的甲亢突眼患儿需要进行眼眶减压术[16] 。需要强调， 10岁以下儿童避免进行眼眶减压术，因为儿童眼眶生长发育要到7岁才能完成。青少年甲状腺结节和肿瘤的诊断指标包括：（1）血清学标志物（降钙素、癌胚抗原）；（2）甲状腺影像学标志物；（3）甲状腺穿刺细胞学标志物；（4）分子标志物，如RET基因、BRAF基因突变等。相比成人来讲，青少年甲状腺结节患者中甲状腺癌的检出率更高，故需要我们对青少年甲状腺结节的筛查要更加重视。 L-T4抑制治疗是基于乳头状甲状腺癌（PTC）风险等级来确定促甲状腺激素（TSH）抑制的目标。对于成人，如果PTC低危、接受放射性碘（RAI）清灶并有低水平的甲状腺球蛋白（Tg）， TSH抑制目标应定在0.1~0.5 mU/L 。如果接受RAI清灶， Tg水平低到测不出，以及接受腺叶切除者，其TSH抑制目标为0.5~2.0 mU/L ，然而对于青少年其TSH抑制目标为0.5~1.0 mU/L 。对于PTC中危的人群，青少年和成人的TSH抑制目标均为0.1~0.5 mU/L ，对于PTC高危的人群，青少年和成人均需将TSH抑制到0.1 mU/L以下。对于青少年甲状腺癌患者手术切除后Tg的随访频率，在术后2~3年内应该每3~6个月对甲状腺球蛋白水平进行一次检测，此后每年应做一次甲状腺球蛋白水平的检查。对于甲状腺及颈部超声的随访时间，高中危人群每6~12个月随访1次，低危人群12个月随访1次，至少随访5年。对于颈部或者全身CT检查的随访，一般推荐只用于颈部超声无异常、而Tg水平持续升高的青少年甲状腺癌的患者。综上，对于青少年甲状腺疾病的规范化治疗，需要多学科合作，尤其儿童内分泌科医师和眼科医师的参与，在治疗过程中，需要关注患有甲状腺疾病的儿童和青少年的生活质量，而对于青少年甲状腺疾病的发病机制和病程转归还有待进一步研究。参考文献（略）中国实用内科杂志

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