易坊好文馆

  1. 首页 > 健康养生 >

太秀了！这个10分+外显子生信套路，教你平平无奇中弯道超车( 三 )



Notch途径突变的患者总体存活率呈下降趋势 ， 所有死亡患者(n=5)均为该途径突变患者 。 另一方面 ， 与在PI3K途径中没有突变的患者相比 ， 在该途径中有突变的患者倾向于改善PFS 。 1名突变患者(9.1%)出现进展 ， 7名(30.4%)无PI3K途径突变的患者出现进展 。

4
“靠”——临床意义

考虑到突变模式 ， MP1的富集与较差的总体生存状态显著相关(图2E) 。 事实上 ， 单变量Cox回归分析显示MP1评分增加与OS降低有关(HR = 10.2 (1.13-92.9)) 。 由于MP1评分因与APOBEC胞苷脱氨酶活性相关的突变特征而高度丰富 ， 作者还探讨了APOBEC在这些样本中得分 。 高APOBEC评分与死亡率(p=0.009)和有无淋巴结转移(p=0.024)显著相关 。 通过单变量Cox回归分析发现APOBEC评分增加与总体生存率差显著相关 。 当样本分为富含APOBEC和非APOBEC时 ， 在富含APOBEC的样本中观察到存活率更差的趋势 ， 尽管没有统计学意义(图2F） 。


太秀了！这个10分+外显子生信套路，教你平平无奇中弯道超车
本文插图



(图2E-F）

5
挖掘潜在药物靶点

在PSCC样本中发现的突变基因中 ， 已有11个在DGIdb数据库中被描述为可被已知药物靶向 。 其中PIK3CA靶向338种药物；TP53靶向193药物；CACNA1C靶向44种药物；CDKN2A靶向31种药物；NOTCH1靶向26种药物；FBXW7靶向11种药物；EP300靶向10种药物；MUC2靶向9种药物；CASP8靶向6药物；LAMA1靶向1种药物；TTN靶向1种药物 。 从这些药物-基因相互作用来看 ， 其中PI3Kα特异性抑制剂和CDK4/6抑制剂已经成为FDA批准的治疗晚期乳腺癌患者的药物 。 此外 ， DNA损伤反应(DDR)基因的有害突变通常与对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂和铂类化疗的反应有关 ， 而BRCA1/2是该途径中描述最充分的基因 ， 其他如ATM、ATR、PALB2等与DDR有关 ， 并在许多癌症中发生突变 。 这些都是在PSCC中未被探索的 。 因此作者报告了DDR基因中可能的致病变异体的流行率 。

基于Pubmed搜索和NCBI基因和生物系统数据库 ， 作者鉴定了9个与DDR相关的基因(BRCA1/2、ARID1A、ATR、CHEK2、PARP1、FANCA、PALB2、RAD51) 。 并且能够支持这些结论的数据在8/34 (23.5%)患者中也均有体现 ， 作者共鉴定出26种致病或可能致病的DDR基因变异体 。 这些变异在以下基因中发现:ARID1AM 2 pts(5.9%)；BRCA2 2例(5.9%)；ATR 2例(5.9%)；CHEK2 2分(5.9%)；PARP1 2分(5.9%)；FANCA 1 pt(2.9%)；PALB2 1 pt (2.9%)和RAD51 1pt (2.9%) 。

6
PSCC与TCGA数据库中其他鳞状细胞癌的比较

这一部分也是文章的重要部分 ， 可以说是比较创新的部分 。 因为作者并没有直接报告他们所得出的结论 ， 而是到TCGA中去比较相似处和差异 。 这使得文章的层次更加丰富 ， 且结果更具有说服力 。 作者在TCGA数据库中比较了PSCC与头颈癌(HNSC) (n = 501)、宫颈癌(CESC) (n = 241)、食道癌(ESCA) (n = 95)、膀胱癌(BLCA) (n = 47)和肺鳞癌(LUSC) (n = 471)的基因组改变 ， 同样使用了全外显子组数据 。 结果发现PSCC TMB是所有被分析的鳞状细胞肿瘤中最低的 ， 明显低于其他被调查的鳞状细胞癌(图3A) 。

考虑到TCGA鳞状细胞癌中平均突变频率最高的30个基因 ， PSCC队列在其中22个中具有相似的突变频率(73.3%) 。 PSCC和TCGA鳞状细胞癌队列之间的其他8个差异突变基因是TP53、TTN、CSMD3、RYR2、KMT2D、FAT1、CDKN2A和NOTCH1(图3B) 。 此外 ， PSCC还显示了KDM6A、CASP8、LAMA1、DNAH6和MUC2基因的突变 ， 这些突变在大多数TCGA鳞状细胞肿瘤中并不常见(图3B) 。

与BLCA、CESC、ESCA和LUSC患者相比 ， PSCC患者的NOTCH1突变频率增加 。 同样 ， FAT1突变体在PSCC比在CESC和ESCA更常见；CDKN2A在PSCC比CESC更频繁 ， DNAH6在PSCC比HNSC更频繁；CASP8在PSCC比在ESCA和LUSC更常见 。 TP53、TTN、CSND3、RYR2和KMT2D在PSCC样本中出现的频率明显较低 。 此外 ， 作者比较了PSCC和鳞状细胞癌队列中DDR (BRCA1 ， BRCA2 ， ARID1A ， ATR ， CHEK2 ， PARP1 ， FANCA ， PALB2和RAD51)基因的突变频率 。 与LUSC(116例 ， 24.6%)和BLCA(13例 ， 27.7%)相似 ， PSCC队列显示了大量突变DDR基因患者(8例 ， 23.5%) 。 HNSC (n=85 ， 17%)、ESCA (n=13 ， 13.7%)和CESC (n=44 ， 18.3%)队列显示DDR突变患者的数量较低 ， 但没有队列与PSCC队列有显著差异 。 为了评估PSCC和其他鳞状细胞肿瘤之间的基因组相似性 ， 作者评估了PSCC的 96种突变类型与TCGA鳞状细胞癌队列的频率 ， 并估计了6个鳞状细胞队列中的3种不同突变模式 。 作者将其命名为Sq-MP1、Sq-MP2和Sq-MP3 ， 并将这些突变模式与COSMIC数据库的特征进行比较 。 PSCC的样品主要富集在MP2(n=23 ， 67.6%) ， 其次是MP1(n=8 ， 23.5%)和MP3(n=3 ， 8%)(图3C) 。

推荐阅读


上一篇：血友病新疗法一览，让“玻璃人”拥有“金钟罩”

下一篇：鼻咽拭子和口咽拭子的区别