图3血小板GPVI通过在OTME-Chip中与癌细胞结合的galectin-3促进卵巢转移 。
OTME-Chip 预测 GPVI 的药物抑制可阻止转移并支持化疗
团队发现 Revacept 处理的 OTME-Chips (Rx-OTME-Chips) 表现出显着降低的 GPVI-galectin-3 结合动力学（图 4A） 。 Revacept 显着降低了癌细胞的 ECM 侵袭和增殖率 ， 表明 GPVI 抑制也阻止了 GPVI-半乳糖凝集素-3 相互作用的后果（图 4 ， B 到 D） 。
图 4Revacept（GPVI 抑制剂）阻止 OTME-Chip 中的卵巢转移 。
此外 ， 由于血小板已被证明可促进肿瘤化学抗性 ， 团队检查了 GPVI-galectin-3 相互作用的影响 ， 并通过 Revacept 阻断这种相互作用对卵巢癌细胞的化学抗性 。 使用无药物 (OTME-Chip) 或单独使用接近临床相关浓度 (6 μg/ml) 的抗癌药物顺铂 (Cx-OTME-Chip) 或与 Revacept 复合的顺铂 (CxRx-OTME-Chip) 治疗我们的 OTME-芯片.我们发现单独使用顺铂具有适度的效果 ， 而顺铂-Revacept 组合在降低肿瘤侵袭性（图 5A）、细胞增殖（图 5B）、G2-M 期（图 5C）和浓度方面具有显着效果生长因子和细胞因子（图 5D） 。 最后 ， 从芯片中获得的癌细胞的转录分析表明 ， 当 OTME-Chip (Cx-OTME-Chip) 中单独包含顺铂时 ， 血小板引发转移和细胞增殖基因的上调 ， 随着时间的推移适度改变；然而 ， Revacept 显着减弱了这种过度表达（CxRx-OTME-Chip；图 5E） 。
图 5Revacept（GPVI 抑制剂）降低了 OTME-Chip 中的化学抗性 。
使用下一代 RNA-seq 验证 OTME-Chip 中的癌细胞-血小板-药物串扰
器官芯片技术与 RNA-seq 分析的合作是验证临床前研究和得出公正临床预测的有力工具 。 因此 ， 为了巩固团队对血小板-肿瘤信号传导关系和 Revacept 治疗效果的见解 ， 通过 RNA-seq 对不同芯片衍生的肿瘤进行了转录组分析（图 6A） 。 通过 RNA-seq 和差异基因分析 ， 检测到 12452 个基因在 OTME-Chip 中相对于 Control-Chip 的表达 。 类似地 ， 相对于 Control-Chip ， 团队分别检测到 Cx-OTME-Chip、CxRx-OTME-Chip 和 KO-OTME-Chip 中 5566、6909 和 3821 个基因的表达（图 6B） 。
图 6RNA-seq 和差异基因表达分析揭示了抗血小板治疗减弱肿瘤促进途径的功效 。
【总结】
团队证明了肿瘤和血小板之间的复杂相互作用以及由此产生的转移过程可以在芯片上具有血管成分的生物工程肿瘤微环境中建模 。 团队发现该平台可用于识别复杂的肿瘤-血细胞相互作用、转移信号 ， 以及通过整合基因组和蛋白质组学方法评估药物 。 此外 ， 所需抗癌或抗血小板药物单独或组合的应用范围也使我们的设备成为进行针对血小板引发的癌症转移和化学抗性的药物评估研究的潜在平台 。 在芯片中包含 ECM 的机会还增加了研究组织侵袭性和不同条件下血小板引起的肿瘤侵袭行为的额外能力 。 我们预计 ， 通过整合源自恶性肿瘤的诱导多能干细胞和其他患者来源的血液或免疫细胞 ， 这种 OTME-Chip 技术可以进一步推进个性化癌症医学 ， 在那里我们可以剖析潜在转移的相互作用信号 。 总之 ， 人类 OTME-Chip 模型可能为研究血细胞与癌细胞之间的相互作用、获取功能读数以及不同抗转移药物的临床前数据提供一个潜在平台 ， 然后再开始大型动物研究和人体临床试验 。
参考文献：
Science Advances 21 Jul 2021:
Vol. 7 no. 30 eabg5283
DOI: 10.1126/sciadv.abg5283
投稿模板：
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