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德国吉森大学药理学和毒理学研究所、芬兰赫尔辛基大学药学院药物化学与技术部和赛诺菲-安万特德国有限公司科学家介绍 ， 基于NTCP特异性药效团和QSAR模型的虚拟化合物筛选 ， 可以预测用于开发HBV/HDV进入抑制剂的新型活性命中化合物 ， 在所有试验中表现最好化合物是ZINC000253533654 。
乙肝合并丁肝新药研发 ， 德国药理学家发现 ， 新型
德国和芬兰药理学和药物化学家宣布 ， 开展本研究目的是确定具有类药物特性的新型NTCP抑制剂作为抗HBV和HDV感染潜在疗法 。 将基于配体的生物信息学方法 ， 应用在药效团和QSAR引导的化合物库VS 。 使用相同的实验设置 ， 对用于药效团和QSAR建模的所有化合物进行了抑制研究 。
由于NTCP似乎具有不同的底物和抑制剂结合位点 。 科学家不能确定所有分析的化合物都和NTCP的相同结合位点结合 。 这也是所有方法的局限性 ， 也是预测不准确的可能原因 。 此外 ， 科研人员不能排除某些化合物以竞争方式抑制NTCP ， 而其他化合物可能会引起变构效应 。 这些限制强调了科学家在本研究中发现 ， 最好的4种化合物进行的体外HDV感染试验的概念验证重要性 。
肝胆汁酸转运蛋白Na+/牛黄胆酸协同转运多肽（NTCP）已于2012年 ， 被鉴定为乙肝病毒和丁肝病毒（HBV/HDV）的高亲和力肝脏受体 。 从那时起 ， 这种载体就成为HBV/HDV病毒进入抑制剂的有希望药物靶点 ， 但高分子量的合成肽 Hepcludex?（针对HDV感染已在欧洲三国上市 ， 美国吉利德科学公司） ， 是迄今为止唯一获批的HDV进入抑制剂 。
这项最新研究 ， 旨在将小分子鉴定为具有抗病毒活性的新型NTCP抑制剂 。 药理学和药物化学家基于配体将基于配体的生物信息学方法 ， 应用于生成和验证适当的药效团和QSAR（定量结构-活性关系）模型 。 在表达NTCP的HEK293细胞中 ， 对150种不同化学类别的化合物 ， 测定了抑制HBV/HDV衍生的preS1 肽（作为病毒与 NTCP 结合的替代参数）的半数最大抑制浓度（IC50） 。
【乙肝|乙肝合并丁肝新药研发，德国药理学家发现，新型共感进入抑制剂】IC50值范围从2 μM 到 >1000 μM 。 生成的药效团和QSAR模型 ， 用于虚拟筛选来自ZINC15 数据库（约 1100 万种化合物）的类药物化学物质 。 然后通过试验测定了20种表现最佳的化合物 ， 在NTCP-HEK293细胞中对前S1肽结合的抑制作用 。
结果表明 ， 其中有4种化合物是有活性的 ， 并且显示了9、19、20和35 μM的preS1 肽结合抑制实验 IC50 值 ， 这与基于QSAR 的预测相当 。 所有这些化合物还显著抑制了NTCP-HepG2细胞的体外HDV感染 ， 而没有表现出任何细胞毒性 。 在所有的试验中 ， 表现最理想的化合物是ZINC000253533654 。
小番健康结语：在最新一期的科学杂志《Viruses》上 ， 德国和芬兰的药理学和药物化学家宣布 ， 在他们的研究中首次证明了在NTCP上抑制preS1肽结合的药效团和QSAR模型 。 使用两步VS方法 ， 以高预测率和准确性鉴定了新型NTCP抑制剂 ， 这些新抑制剂甚至还表现出抗HDV活性 。
这些化合物可用于进一步地开发小分子的HBV/HDV进入抑制剂 。 除了寻找有效的病毒选择性NTCP抑制剂来抑制HBV/HDV进入外 ， 科学家还发现作用于NTCP的有效胆汁酸转运抑制剂 ， 也可能具有临床意义 。 比如 ， 患有胆汁淤积性肝病、肥胖、血脂异常、非酒精性脂肪性肝炎或原发性胆汁性胆管炎患者 ， 可以从肝脏胆汁酸摄取抑制中受益 。 基于本研究数据 ， 还可用于药效团和QSAR建模 ， 重点是有效地胆汁酸抑制 ， 而不论抗preS1活性如何 。
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