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【原创|肺腺癌基因突变ALK,真的能像慢性病一样长期生存吗?】
所谓的慢性病 , 就是我们通常说的高血压、糖尿病、冠心病等等 , 这类疾病通过口服药物控制 , 能够长期稳定 , 甚至完全不影响生活质量和生存时间 。 具有ALK基因的晚期肺腺癌想通过靶向药永久控制病情 , 长期生存 , 目前来说还难以达到 。
什么是ALK基因?
ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的一个亚型中被发现的 , 因此定名为间变性淋巴瘤激酶 , EML4全称棘皮动物微管相关蛋白样4 。 ALK和EML4 两个基因分别位于人类 2 号染色体的 p23和 p21上 。 这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白 EML4-ALK 。 2007年科学家首次发现肺癌中存在着具有转化活性的EML4-ALK基因重排现象 , 这种基因重排可以促使肺癌的发生和进展 。 也就是说ALK是个强力的致癌驱动基因 。
EML4-ALK融合出现在大约3~5%的所有人群的非小细胞肺癌中 , 而在年轻、不吸烟且EGFR未突变的肺腺癌患者中 , 表达率更高 , 可达25%~30% 。
之所以ALK突变被称为“钻石突变” , 是因为针对ALK基因的药物有效率高 , 副作用不大 。 最具有代表性的针对ALK基因的靶向药是阿来替尼 。 全球多中心随机对照的III期临床ALEX研究中 , 对于初诊的ALK基因融合患者 , 分别一线使用阿来替尼和克唑替尼 , 与克唑替尼相比 , 使用阿来替尼组的有效率高达92% , 患者中位无进展生存时间高达34.8个月 , 阿来替尼疾病进展风险下降53% 。 对于出现脑转移的患者 , 颅内应答率达到61% 。
2020年的ASCO大会上 , ALEX研究公布了令人振奋的长期随访结果 , 显示克唑替尼组的中位OS(总生存时间)取得了非常不错的57.4个月 , 接近5年 , 5年OS率为45.5% 。 而由于病人生存期较长 , 中位OS尚未达到 。 阿来替尼组的患者5年OS率突破62.5% , 也就是说入组者中三分之二的病人生存时间已经达到了5年 。
既然前期临床研究数据这么好 , 为何说ALK晚期肺癌并不能像慢性病一样长期生存呢?这是因为 , 既然是靶向药 , 必然涉及到耐药的问题 , 小分子靶向药耐药问题一直是研究热点 , 也是目前的难题 。 虽然不少ALK阳性晚期肺癌病人生存期超过五年 , 甚至有可能超过10年 , 但毕竟ALK基因突变患者绝大多数都比较年轻 , 五年、十年生存并不是终极目标 。 一旦一线靶向药耐药 , 后续治疗效果要差很多 。 这时候必须考虑二线、三线用药 , 好在ALK抑制剂目前有多种 , 耐药后塞瑞替尼、布加替尼、劳拉替尼都可以考虑使用 。
相比较无敏感基因突变的晚期肺癌、有EGFR基因突变的晚期肺癌 , ALK基因突变确实是属于最好的基因突变 , 但如果说真正像高血压、糖尿病等慢性病一样 , 通过服药所有病人就可以长期存活 , 还是不现实的 。
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