图2.用于癌症治疗的光热活化半导体高分子激动剂 。
2.2 半导体高分子纳米酶
在癌症的治疗中 ， 在指定位置和时间在生活系统中远程调节酶活性是有希望的 ， 但仍具有挑战性 。 作者最近合成了具有原位光热激活作用的半导体聚合物纳米酶（SPN2-Bro） ， 用于增强癌症治疗（图3a） 。 为了构建SPN2-Bro ， SP2与长链羧基-PEG接枝的（Mw= 2000）和短链甲氧基PEG（Mw=1000）（摩尔比= 1：4）被合成 ， 其自组装成水溶液中的纳米颗粒（图3 b） 。 这种分子设计可以使空间位阻最小化 ， 从而提高偶联效率 。 菠萝蛋白酶（Bro）是一种对温度敏感的蛋白酶（在约45°C时具有最佳酶活性） ， 它专门消化胶原蛋白 ， 通过碳二亚胺偶联反应共价连接到纳米颗粒表面 ， 得到SPN2-Bro 。
图3.用于增强癌症治疗的光热可活化半导体高分子纳米酶 。
3. 光动力激活的治疗药
3.1 半导体聚合物纳米前药
消耗氧气产生1O2的PDT已被广泛用于癌症治疗 ， 而低氧肿瘤微环境通常会削弱其治疗功效 。 尽管可以通过将PDT与化学疗法相结合来缓解此问题 ， 但大多数化学光疗剂可能在正常组织中具有毒性作用 。 为了解决这个问题 ， 作者课题组最近合成的高分子半导体nanoprodrug（SPN2pd）特异性激活在低氧肿瘤微环境中的化学治疗作用（图4a） 。 通过缺氧可裂解的接头 ， 将SP2骨架与PEG链和抗癌药物偶联 ， 以合成两亲性聚合物 ， 该聚合物自组装成SPN2pd 。 在这项研究中 ， 一种可能导致DNA损伤从而导致细胞死亡的溴异磷酰胺芥末中间体（IPM-Br）被用作化学药物 。
图4.用于癌症治疗的可缺氧活化的半导体聚合物纳米前药 。
3.2 半导体高分子纳米酶
已报道使用细胞毒性酶（如RNase A ， DNase I ， 和颗粒酶B）可以有治疗实体瘤；然而 ， 调节其活性以减少副作用仍然具有挑战性 。 最近 ， 作者合成了有机半导体高分子纳米酶（OSPE） ， 可以在肿瘤微环境中通过NIR辐射对其进行远程激活 ， 以进行精确的癌症治疗（图5a） 。 OSPE是由通过与非活动酶原共轭的SPN2核与通过1O2可裂解的连接子失活的酶结合而成（图5b） 。 通过使用过氧化氢（H2O2）响应基苯硼酸频哪醇（BAP）笼罩RNase A的赖氨酸残基来构建无活性的酶 。 通过酰胺化将原酶缀合到SPN2的表面上 ， 得到OSPE 。
图5.用于癌症治疗的1O2可活化的半导体高分子前纳米酶和纳米阻滞剂 。
在808 nm的NIR光辐照下 ， SPN2核心产生1O2 ， 该O2引发了1O2可裂解的连接子的断裂 ， 从而释放出酶原（在光辐照30分钟后 ， 释放效率为59％） 。 这些释放的酶的酶活性仅显示出轻微的增加 。 相反 ， 在H2O2存在下 ， 在808 nm光照射后 ， OSPE的酶活性增加了3倍以上 。 这种酶活性的增加是由H2O2触发的释放的酶的脱保护过程引起的 。 OSPE的这种光活化使得癌细胞和肿瘤微环境中的核糖核酸（RNA）发生了特定的原位降解 ， 这归因于高的H2O2水平（图5 d） 。 通过与PDT协同作用 ， 与未经修饰的对照纳米颗粒（SPNC）相比 ， OSPE介导的RNA降解在杀死4T1癌细胞和消灭NCr裸鼠的皮下异种移植4T1肿瘤方面提供了更高的治疗效率 。 更重要的是 ， 这种RNA降解的癌症特异性光激活作用是通过治疗转移相关蛋白的表达下调来抑制治疗后的肺转移 。
【陈述总结】
作者总结了最近在将SPN转化为NIR可光活化的癌症治疗药物方面的工作 。 SPN的分子工程学使我们能够控制其将NIR光转换为热或1O2的过程 ， 这可用于改善集成治疗剂的药理作用或特异性触发设计的可裂解接头的裂解 ， 从而激活笼状的治疗剂 。 基于SPN的治疗药物的光激活可以远程和无创地激活特定的生物事件 ， 例如Ca2+通道 ， ECM降解 ， 基因转录 ， DNA损伤 ， RNA降解 ， 蛋白质生物合成抑制或活体肿瘤微环境中的免疫反应 ， 从而可以精确地进行具有改善的治疗益处和最小化副作用的癌症治疗 。
参考文献：Doi.org/10.1021/acs.accounts.9b00569
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