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德国研究人员介绍 ， 目前关于HBVRNA合成的科学认识 ， 表明乙肝病毒转录这一步骤可能代表着一个潜在抗乙肝药物靶点 ， 但之前全球还没有一种现有研究药物或已经进入临床试验是在系统评价抑制乙肝病毒转录和影响HBV转录本稳定性的 ， 研究人员对此介绍了有关HBV转录的cccDNA和整合模板的前沿知识 ， 并发表于科学杂志Viruses 。
德国科学家阐述乙肝新见解 ， 抑制HBVRNA合成 ， 或导致表面抗原减少
迄今为止 ， NR激动剂已在体外感染模型中 ， 显示出有效作用 。 尽管RAR激动剂Accutane ， 对PXB人源化小鼠的乙肝病毒载量（HBVDNA）和乙肝表面抗原（HBsAg）水平没有影响 ， 但未来的实验应侧重于其他具有更多生理代谢特征的替代模型 ， 与在原代人类肝细胞中观察到的相似 。
当第2期临床试验完成时 ， 应特别注意FXR激动剂EYP001的结果 。 有许多GalNAc偶联的siRNA和LNA-SSO ， 也正在第1/2期临床试验中表征 。 它们是否会导致慢性乙肝患者的表面抗原水平快速和持续下降 ， 目前正在验证当中 。
总之 ， 尽管HBV cccDNA与基因组整合体的治疗靶向仍然具有挑战性 ， 但它们的转录本具有共同特征 ， 代表了保守的攻击点 。 旨在抑制HBVRNA合成的新机制 ， 最终可能导致乙肝表面抗原减少甚至消失 ， 这是目前在慢乙肝患者中使用常规药物难以实现的 。
德国研究人员介绍 ， 在慢性HBV感染期间 ， HBV形成两个不同模板 ， 负责病毒转录：游离共价闭合环状DNA（cccDNA）和宿主基因组整合的病毒模板 。 多种普遍存在的肝脏特异性转录因子 ， 被募集到这些模板上并调节病毒转录 。 核受体激动剂 ， 已表现出对来自cccDNA的病毒转录有效抑制 。 小分子抑制剂抑制HBV X蛋白介导的cccDNA转录 ， 而小干扰RNA和单链寡核苷酸 ， 导致cccDNA和整合模板的转录本降解 。
这些新机制抗病毒药物 ， 主要通过减少病毒转录本的丰度来对它们起到调节作用 ， 其中一些会导致表面抗原表达丧失 ， 并且它们有可能被添加到具有明显抗HBV活性的药物库中 。 因此 ， 这些方向的候选药物 ， 在未来重新利用或进一步地开发抗HBV药物时值得特别关注 。
德国研究人员还重点介绍了RNAi这项技术 ， 是否可以实现持续的乙肝表面抗原清除？靶向HBV转录本有许多优点 。 首先 ， 来自cccDNA或整合体的所有转录本共享一个共同的3' 片段 。 因此 ， 设计一种寡核苷酸来消除来自两种模板的蛋白质翻译是切实可行的 ， 它要比单一蛋白质靶向抑制剂 ， 更具有广泛作用 。
其次 ， 乙肝病毒的突变率低于丙肝病毒或HIV的突变率 。 因此 ， 针对高度保守区域的两个和三个寡核苷酸库用作泛基因型治疗剂 。 第三 ， 使用GalNAc结合和 LNA
根据中期报告看 ， RNAi这项技术可以导致乙肝表面抗原表达快速下降 ， 而乙肝表面抗原表达是病毒转录的一个指标 。 当前这批2期临床试验完成之后 ， 这些方法能否实现乙肝表面抗原持续清除将有待确定 。 此外 ， 病毒转录是否出现反弹 ， 也将在随访期后确定 。 RNAi治疗后乙肝表面抗原下降超过某个阈值的受试者 ， 可能会产生有效的HBsAg特异性T细胞反应 ， 更有更高的HBsAg血清学转换机会 。
【科学家|德国科学家阐述乙肝新见解，抑制HBVRNA合成，或导致表面抗原减少】小番健康结语：研究已于2021年7月9日由德国研究人员发表在科学杂志Viruses 。 研究人员阐述了基于HBVRNA合成的科学认识 ， 说明乙肝病毒转录可能代表一个潜在药物靶点 ， 因为抑制HBVRNA合成可能导致乙肝表面抗原减少甚至消失 。 当然 ， 上述科学家的科研认识是需要最终进入到临床试验加以佐证的 。
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