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在现有科学家已掌握的乙肝新药开发技术中 ， 单链寡核苷酸在临床前研究中 ， 表现出对乙肝表面抗原表达相当的效力 。 另一种则是我们熟悉的干扰素刺激基因 (ISG) ， 因为它不仅具有降解cccDNA功能作用 ， 而且还可以直接和HBV pgRNA的ε 区域结合 。 接下来 ， 我们就来了解一下 ， 这两种已被科学家发现的乙肝药物开发的新技术 。
乙肝新药开发领域 ， 三种技术 ， 已经被科学家探索并验证中
单链寡核苷酸 ， 又名单链DNA样寡核苷酸（SSO） ， 它们可以结合mRNA靶标 ， 通过核糖核酸酶H（RNase H）活性介导其降解 。 这些寡核苷酸一般使用锁核酸（LNA）技术进行修饰 。 锁核酸是核苷（酸）类似物 ， 它已经被科学家探明其稳定的整个结构 ， 并还可以提供细胞内稳定性 。
【光纤|乙肝新药开发领域，三种技术，已经被科学家探索并验证中】锁核酸早期研究中 ， 使用Alexa546荧光素标记LNA修饰的寡核苷酸 ， LNA-Alexa寡核苷酸在HepG2.2.15细胞中 ， 转染后24小时 ， 显示出独特的核定位与对HBV pgRNA的有效抑制作用 。 除了上述早期对LNA研究发现外 ， 科学家还选择了一种反义寡核苷酸 ， 来靶向X开放阅读框中所有乙肝病毒基因型中最保守的区域 。
未修饰的寡核苷酸并不稳定 ， 而经过修饰后的那些则表现出安全、稳定和有效特性 。 最近 ， 已有科学家使用工程化LNA-SSO进一步将其与三个GalNAc部分缀合 ， 来促进与肝脏ASGPR的特异性结合 。 可以引起业内关注的是 ， 这种GalNAc-LNA-SSO ， 在AAV- HBV转导的小鼠模型中 ， 已经显示出非常高的效力 ， 并可以导致乙肝表面抗原持续下降 。
干扰素刺激基因 (ISG) ， 是另一种科学家已经探索到的现有乙肝药物开发技术 。 ISG除了被发现具有降解cccDNA作用外 ， 例如 ， 核糖核酸ISG20还被发现可以直接与HBV pgRNA的ε 区域结合 ， 并在存在辅助因子的情况下将其降解 。 科学家进一步的研究表明 ， N6甲基腺苷修饰的病毒转录物被ISG20选择性感知 ， 并进行降解处理 。
越来越多科学研究表明 ， 基于寡核苷酸技术开发的抑制剂作为HBV治疗剂 ， 已经开始走向成熟 ， 如shRNA和siRNA 。 基于这个方向的医药技术 ， 其中多数是通过RNA诱导的沉默复合物（RISC）介导其抗病毒作用的小RNA ， 或者是募集RNase H介导的mRNA降解单链DNA样分子 。
以往在验证这些新技术的研究中 ， 小鼠被共转染或流体动力学注射 ， 其中一个HBV表达质粒和另一个编码与HBV mRNA同源的小发夹RNA（shRNA）的质粒 。 此后 ， 使用合成的小干扰RNA（siRNA）转染携带稳定HBV整合体的HepG2.2.15、HepAD38和HepAD79细胞系 。 经RNAi处理后 ， 科学家发现 ， 转染细胞中分泌的乙肝表面抗原大幅减少 ， 小鼠血清中分泌的乙肝表面抗原也相应大幅减少 ， 而肝内乙肝核心抗原水平也呈现大幅减少 。
科学家还曾经使用编码这些靶向shRNA的重组腺病毒转导的HBV转基因小鼠 ， 对另一种候选shHBV765进行了评估 。 在第26天时 ， 经过该处理后减少了小鼠的preS/S 转录本 ， 并在较小程度上减少了pgRNA 。 这些早期研究都说明 ， 活性转录不仅来自附加型质粒 ， 也来自病毒基因组整合体 ， 可以成功地靶向shRNA和siRNA 。
小番健康结语：药品研发需要相应的医药技术 ， 以RNAi为例 ， 目前已有联合衣壳组装调节剂（CpAMs）、核酸聚合物（NAPs）以及核苷（酸）类似物（NAs）的临床试验例子 。 比如 ， GaINac缀合的siRNA就被科学家发现 ， 它与在研治疗性乙肝疫苗、HBV特异性CD8+T细胞的发育方向 ， 表现出更为强效的免疫刺激作用 。
当然 ， 尽管RNAi+NA组合方法正在临床试验概念验证中 ， 但已使用NA的病毒抑制CHB ， 是否可以被其他病毒导向剂替代还有待科学界进一步观察 。
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