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本文由brainnews脑科学世界团队原创编译 ， 转载请联系授权 。
多项研究表明疼痛刺激能显著抑制腹侧被盖区(VTA)的多巴胺(DA)神经元的活动 ， 而疼痛的缓解也伴随大脑中DA含量的增加 。 然而痛觉信号通过何种通路影响VTA的DA神经元的活动尚不清楚 。
Nature Neuroscience 于2021年8月9日在线发表研究论文：Pain modulates dopamine neurons via a spinal-parabrachial-mesencephalic circuit 。 该研究由University of California Berkeley、浙江大学杨鸿斌博士作为第一作者 ， 在University of California Berkeley的Stephan Lammel和University of California San Francisco的Howard L Fields的指导下完成 。
该研究揭示了lateral parabrachial(LPB)作为重要的痛觉信号中转中心 ， 将痛觉信号投射到黑质网状部(SNR) ， SNR进而通过直接和间接通路调节VTA的DA神经元活动 ， 降低伏隔核lateral shell(NAcLat)中DA的释放 。
在大脑中存在一个主要的上行痛觉通路：起始于脊髓背角 ， 终止于臂旁外侧核（LPB） 。 已有研究表明臂旁核是多巴胺能神经元伤害性输入的重要来源 。 LPB是如何调控多巴胺能神经元参与疼痛的呢？
研究人员首先结合顺行非跨突触示踪和全脑成像技术（fMOST技术） ， 对LPB脑区的谷氨酸能神经元及GABA能神经元进行全脑内神经环路成像及空间定位、神经元完整形态成像及空间定位 ， 发现LPB的谷氨酸能神经元(LPBVGLUT2)投射到包括末端纹状核、丘脑、下丘脑外侧、杏仁核中央核核、腹侧中脑在内的许多前脑脑区 ， 而LPB的GABA能神经元(LPBGAD2)投射到背外侧导水管周围灰质 。
fMOST技术绘制了LPB的全脑投射分布 ， 为快速筛选重点投射及其脑区提供了助力 ， 为疼痛调控DA神经元的环路研究指明了方向 ， 确定了LPB的谷氨酸能神经元(LPBVGLUT2)大量投射到SNR和lateral VTA ， 且LPB → SNR和LPB →lateral VTA分别定位于LPB不同亚区 ， 为两条相对独立的通路 。
通过光遗传学激活LPBVGLUT2 ， 结合离体脑片电生理记录 ， 研究人员发现LPB与SNR的GABA能神经元形成兴奋性连接 ， 与VTADA → NAcLat神经元也形成兴奋性连接 ， 而VTA的GABA能神经元很少受LPB的支配 。 值得注意的是 ， LPB与VTADA形成兴奋性连接 ， 与VTADA在疼痛刺激下活动受抑制的事实相矛盾 。
图1.LPB投射到中脑的功能性解剖 。
a-c LPBVGLUT2到VTA、SNR和CeA的纤维投射 。 d-f 投射到VTA、SNR和CeA的LPB神经元在LPB的亚区分布 。 g-j光遗传学激活LPBVGLUT2 →VTADA或LPBVGLUT2 → SNR时 ， 对VTADA → NAcLat神经元或SNR神经元的电生理记录 。 k 光遗传学激活LPBVGLUT2 → VTA的GABA能神经元时 ， 对VTA的GABA能神经元的电生理记录 。 l-m 光遗传学激活LPBVGLUT2时 ， VTADA → NAcLat神经元或SNR神经元的放电频率变化 。
为了解开这一谜团 ， 研究人员首先发现了脊髓后角的上行纤维主要投射到LPB →SNR神经元 ， 且电生理记录显示该投射形成兴奋性连接 。
图2.脊髓后角神经元投射到LPB →SNR神经元 。
a-c 脊髓后角投射到LPB的ChR2阳性神经元（绿色）主要位于LPB →SNR神经元所在亚区（LPBd） 。 d 光遗传学激活脊髓后角 → LPB神经元时 ， 对LPB → SNR或LPB → VTA神经元的电生理记录 。
进一步 ， 研究人员研究了LPB →SNR是否被伤害性刺激激活 。 利用在体光纤钙信号和在体电生理记录 ， 研究人员发现大量LPB → SNR能被机械性和热痛刺激激活 。
图3.LPB →SNR神经元被多种疼痛刺激激活 。
a-h LPB →SNR神经元在四种不同刺激（tail shock tail brush tail pinch heat）下的钙信号记录 。 i-p ChR2标记的LPB → SNR神经元在热痛或tail shock的刺激下的在体电生理记录 。
接下来 ， 研究人员发现抑制LPB →SNR通路能缓解疼痛 。 在炎症性疼痛和神经病理性疼痛模型中 ， 利用光遗传学抑制LPB → SNR或特异性消融这一通路均能显著缓解疼痛的行为学反应 。
图4.抑制LPB →SNR降低疼痛的行为学反应 。
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