怎样才能提高间充质干细胞移植后的有效率
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间充质干细胞（MSCs）是继造血干细胞之后又一类广泛开展临床试验的干细胞 。 通过美国NIH(National Institutes of Health)下属的ClinicalTrials. gov数据库检索发现 ， 截止到 2020年8月底 ， 全球关于MSCs临床研究项目超过9000余项 。
由于间充质干细胞（MSCs）移植后较差的细胞存活率 ， 加之移植后在靶向组织中检出率低、分化效率差以及体内存活时间短等问题 ， 会直接影响MSCs治疗效果 。 因此 ， 如何提高 MSCs 临床治疗效果成为一个重要的研究方向 。
本文总结了MSCs与药物?细胞因子?材料支架?物理因素等方法联合应用并辅以适合的输入方式和剂量来帮助读者更深入的了解如何提高MSCs移植的有效性 。MSCs与药物联合应用
MSCs与药物共同使用或者通过药物预处理MSCs可以改善输入环境触发相关信号通路等从而增强MSCs移植效率?研究发现在实验性结肠炎小鼠模型中肝素与骨髓间充质干细胞(BMSCs)联合应用可以有效增强BMSCs的治疗效果是因为肝素( 400U/kg) 进行抗凝治疗可减少BMSCs肺栓塞以及BMSCs肺部清除率从而提高细胞存活率并增强BMSCs在细胞治疗中向靶器官的迁移和维持提高干细胞治疗效果?研究表明地西他滨药物可激活IL4R/STAT6/STAT3/PPARγ信号通路从而调节机体免疫反应脐带间充质干细胞( hUCMSCs)与地西他滨联合使用可以减少炎症反应提高胰岛素敏感性较单纯hUCMSCs治疗可起到长期降糖的作用?
细胞因子预处理
细胞因子作为一种信号分子在MSCs增殖分化过程中起着至关重要的作用?细胞因子按生物学活性不同主要分为以下几类:白细胞介素( IL) ?干扰素( IFN) ?肿瘤坏死因 子 ( TNF) ?造血生长因子( HGF)?集落刺激因子( CSF)等?由细胞因子信号引起的具体细胞反应会引导一系列细胞行为包括影响细胞的生存?促进细胞增殖和分化?影响细胞迁移等?除此之外还具有明显的免疫调控能力?而MSCs免疫调控能力的激活需要一定的组织微环境?细胞因子预处理MSCs不仅可以提高干细胞的增殖能力和分化潜能还可以调节 MSCs 发挥免疫抑制或增强的作用?改善体内微环境等从而优化 MSCs 治疗效果?
MSCs与支架材料复合使用
目前支架材料在细胞再生及组织工程领域应用广泛?其中最具前景的组织再生方式就是利用支架材料在受损部位控制趋化因子的方向并延长趋化因子对干细胞归巢效应的时间从而促进组织的再生?MSCs 与支架材料在各个组织修复领域应用广泛?在软组织修复方面将脂肪来源的 MSCs 移植于藻酸盐支架上可以提高 MSCs 分化为脂肪细胞的效率并显示出血管生成活性从而用于字体软组织修复?在创伤修复方面hUCMSCs 与胶原纤维蛋白双层膜结合对小鼠伤口愈合的实验中可以加速伤口的愈合?在成骨方面将 hUCMSCs与多孔丝素蛋白(SF)/壳聚糖(CS) 支架或仿生矿化胶原蛋白支架联合使用其增殖能力?成软骨分化能力?归巢能力明显提高促进体内骨缺损的修复速度?
物理因素预处理
物理因素预处理MSCs主要是指低氧预处理以及冲击波疗法( ESWT)?众多研究人员将常氧(21%O2)与低氧( 1% O2) 培养环境进行对照研究表明低氧预处理可以显著影响干细胞的旁分泌功能从而促进作用细胞的增殖?迁移和小管形成等作用?此外低氧预处理可能诱导参与细胞迁移的一些基因表达并且可以改善细胞的存活?增殖和治疗潜力?
研究发现低氧预处理MSCs在体外可以提高细胞存活率以及促血管生成因子的表达在治疗食蟹猴心力衰竭时实验组较对照组心肌梗死情况及心室功能恢复更好并能延长干细胞治疗作用?研究表明冲击波( ESW)可以诱导 MSCs 增殖分化其分化电压多为5kV或 8. 5kV频率多为1.7Hz或2Hz?在细胞增殖方面使用总剂量为2000次的中高能量作用3~8天可使培养的细胞数量明显增多?研究发现ESW与自体脂肪来源的间充质干细胞( ADMSCs) 联合应用较单独ESW及ADMSCs治疗能够增加了骨形态发生蛋白( BMP)-4 的表达可以显著提高 ADMSCs 的增殖分化在早期膝骨关节炎的治疗中具有协同促进作用?在雄性小猪急性心肌梗塞模型中将 ESWT 和BMSCs联合应用在改善左心室功能障碍方面优于单独的BMSCs治疗?
MSCs的输入方式与剂量
在任何新型治疗剂开发过程中的重要阶段是确认最佳剂量和给药途径同理影响MSCs治疗效果的因素也包括细胞输入方式以及输入剂量?关于输入方式MSCs 的大多数研究都采用静脉输入临床上普遍认为静脉输入是安全的输入后发热是唯一可能发生的不良反应?研究发现小鼠静脉输入MSCs后会在肺部蓄积再迁移到血管外其中一半以上滞留肺部的MSCs 会被组织巨噬细胞迅速吞噬移植效率也会因此而降低?除了静脉输入外在许多多发性硬化症的研究中是采用鞘内注射来进行的?除此之外还可针对患处进行定点注射例如对关节炎患者进行关节内注射人脂肪间充质干细胞对心脏病患者通过冠状动脉输入及心内膜注射的途径等都可以达到治疗的效果?众多研究表明MSCs细胞移植剂量并非越多越好其剂量高低可以影响干细胞增殖?分化并引起宿主体内微环境变化?表达谱差异等?普遍来讲向啮齿动物体内静脉输注MSCs 时其剂量通常为5×107个细胞/kg人体中 MSCs 的输入剂量通常为 1×106-2×106个细胞/kg不超过 1.2×107个细胞/kg?关于定点注射输入量因病种不同而产生差异?
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