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治疗性乙肝疫苗 ， 是在研乙肝新药重要的药物靶点之一 ， 到目前为止 ， 主要存在三个原因 ， 导致治疗性乙肝疫苗没有获得成功 。 在最新一期的疫苗杂志期刊Vaccines上 ， 杨森制药公司研究人员解释了以往治疗性疫苗不成功的原因 ， 以及正在开发一种治疗性乙肝DNA疫苗 。
在研乙肝新药 ， 杨森科学家开发 ， 可同时表达核心蛋白及聚合酶蛋白
研究人员介绍 ， 首先 ， 是疫苗诱导的T细胞反应不足 。 其次 ， 即使这些治疗性疫苗的诱导能力很强 ， 例如当前科学界使用的DNA疫苗和其他已在临床前模型中 ， 评估过的治疗性疫苗的研究中观察到的结果那样 ， 但是 ， 高水平的乙肝表面抗原（HBsAg）仍然会促使新T细胞失去功能 。 最后 ， 临床试验中的患者群体 ， 也可能对成功开发治疗性疫苗产生影响 。
大多数这类疫苗 ， 已经在曾经使用核苷（酸）类似物（NAs）且年龄较大的患者群体中测试 ， 这可能会限制他们产生有效免疫反应 。 目前观察到 ， 这些在研治疗性乙肝疫苗在年轻的慢性乙肝患者中 ， 可能效果更为理想 。 例如 ， NASVAC（也称为 ABX-203） ， 这是一种采用鼻内和皮下给药的重组 HBsAg和 HBcAg蛋白的组合 。
虽然 ， ABX-203在临床前研究中 ， 对乙肝病毒参数没有影响 ， 却在少数慢乙肝感染者（中位年龄54岁）中 ， 在18个月的随访后观察到诱导了功能性治愈 。 TG1050（T101） ， 是为数不多的在临床前研究中 ， 显示出对乙肝病毒各项参数有影响的治疗性乙肝疫苗之一 。 TG1050是一种非复制型腺病毒5型 ， 可以编码截短的HBV核心与修饰的HBV聚合酶和两个选定的HBsAg 结构域的融合蛋白 ， 它还富含T细胞表位 。
注射1次后 ， TG1050在来自 C57BL/6 小鼠的脾细胞中诱导T细胞反应 。 即使在较低DNA剂量（2 μg）下 ， 这些反应也略低于我们正在开发的DNA疫苗接种1次后测得的反应 。 考虑到与 BALB/c 小鼠相比 ， C57BL/6 小鼠的T细胞免疫反应通常更高 ， 这是因为BALB/c 小鼠的Th1反应通常比较低 ， 因此 ， 我们认为在开发的这种DNA疫苗具有高度免疫原性 。
在AAV-HBV感染小鼠模型中 ， 在多次接种TG1050之后 ， 显示出HBsAg 和 HBV DNA
由于需要能够清除乙肝病毒的新特异性T细胞 ， 治疗性疫苗被认为是实现功能性治愈HBV方案的关键组成部分 。 但是 ， 目前为止 ， 全球在以治疗性疫苗为药物靶点的候选疫苗中 ， 都还没有获得成功 ， 这可能主要是因为没有实现HBsAg降低 。 本研究人员在疫苗期刊上 ， 描述了一种治疗性乙肝疫苗 ， 编码可分泌蛋白来增强APC的交叉呈递 ， 从而促进了HBV特异性T细胞产生 。
DNA疫苗的主要缺点是 ， 宿主细胞对质粒的低效摄取以及注射部位炎症水平低或不存在 ， 这些因素导致抗原呈递细胞的流入相对不足 。 有许多方法 ， 已经被科学家用于提高免疫原性 ， 包括优化疫苗载体和抗原、加入分子佐剂和体内电穿孔技术 。 后者已在许多啮齿动物和非人类灵长类动物模型中 ， 显示出高水平的免疫反应 。 重要的是 ， 已在多项人类临床试验中 ， 发现它会增加对DNA疫苗的反应 。
这些早期的研究表明 ， 电穿孔技术和增强的基因表达与免疫反应之间 ， 存在很强的相关性 ， 从而显著提高了DNA疫苗接种
总体来看 ， 杨森制药研究人员构建了一种基于使用Core 和 Pol 表达的 pcDNA3.1 骨架的原始疫苗 ， 该构建体配备了三重增强子和胱抑素 S 信号肽 ， 用于更高的蛋白质表达和分泌 ， 从而增强了免疫原性 。 研究人员有意地避免在该候选疫苗中包含HBsAg ， 因为HBsAg可能是一种诱饵抗原 。 HBsAg和细胞表面硫酸乙酰肝素蛋白多糖相互作用 ， 可能导致未感染肝细胞被吸收 ， 使它们容易受到T细胞介导的清除作用 。
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