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Toll样受体（TLR）激动剂 ， 可以单独作为一章慢性乙肝全球创新药物来科普 。 前面 ， 也曾经介绍 ， 研究人员发现适应性免疫反应在控制乙肝病毒感染方向起到了非常重要的作用 ， 相较之下 ， 对先天免疫反应的深入探索 ， 也就是最近数年才进入新药研发人员的眼中 。
乙肝TLR受体激动剂 ， 不同作用机理 ， 早期如何被科学家阐明？
TLR感知相关病原体分子模式 ， 并激活其抗病毒机制 ， 也包括细胞内抗病毒途径和抗病毒效应干扰素（IFN）和促炎细胞因子产生 。 以往在体外与体内模型实验中 ， 研究人员发现TLRs通过上述机制来抑制乙肝病毒复制 。 但是 ， 乙肝病毒感染和宿主细胞上TLR表达的下调和下游信号通路激活的阻断相关 。 TLR可能有助于减缓乙肝病毒感染 ， 起到间接地清除HBV 。
一、在HBV领域作用机理发现
对TLR ， 研究人员还发现它可以在体内调节HBV特异性T细胞和B细胞反应 ， 这些发现都让科学界感受到这种机理将有助于终止HBV感染 。 所以 ， 我们才会看到 ， 目前也有部分是基于TLR激动剂 ， 本质上它可以看作免疫调节剂 ， 在慢性HBV感染方向的新药开发潜力 。
现有已获批上市的抗病毒药物 ， 它们在恢复慢性HBV感染中的TLR表达和功能方面是有帮助的 ， 而且还可能提高基于TLR激活的新药物抗病毒活性 。 因此 ， 这类乙肝候选药物TLR激动剂 ， 在未来应用中 ， 可能会朝着TLR激动剂+现有抗病毒药物（核苷类似物或干扰素）的组合策略 ， 来促进HBV特异性免疫反应的恢复 ， 最终可能实现慢性HBV感染者的病毒清除 。
二、代表研究药物
我们可以重新认识一下 ， Toll样受体7/8 。 简单地讲 ， 它是目前被科学家发现能够感知病毒或细菌相关分子模式的细胞受体 ， 也是抵御外来微生物的第一道防线 。 这些TLR7激动剂或TLR8激动剂 ， 可以诱导 IFN刺激基因（ISG）、决定IFN产生和激活其他信号通路 。
在TLR配体中 ， 在动物模型实验中 ， 科学家观察到最有效的是TLR7和TLR8配体 。 TLR刺激效应 ， 不但可以激活常驻肝细胞和免疫肝细胞 ， 并且还会招募循环免疫细胞 。 以GS9620（Vesatolimod）举例 ， 它属于TLR7配体 ， 已经被科学家证明对乙肝病毒复制具有持久抑制作用 ， 而且还在有的体外研究中 ， 表现出会影响cccDNA产生 。
三、动物模型组合概念验证
罗氏制药也开发了一种TLR7激动剂 ， 即RO7020531 。 以往在已经披露的研究进展中 ， 研究人员在小鼠模型中进行组合研究：GS9620+RO7020531+RO7049389（这是一种衣壳组装抑制剂） ， 结果表明 ， 这种组合疗法可以让乙肝感染小鼠的乙肝表面抗原和HBVDNA水平显著下降 。 人们更为熟知的是 ， 吉利德科学开发的另一款在研乙肝新药GS9688 ， 现在名为Selgantolimod 。
值得注意的是 ， GS9688属于一种TLR8激动剂 ， 药物设计为口服给药 ， 具有良好耐受性 ， 在乙肝感染土拨鼠模型研究中 ， 证明可以诱导持续的抗病毒反应 。 体外研究时 ， GS9688也被证明可以调降HBVRNA、HBVDNA还有我们关注的HBsAg水平 。 体内研究时 ， GS9688联合抗病毒药物也表现出一定的抗病毒活性作用 。
【科学家|乙肝TLR受体激动剂，不同作用机理，早期如何被科学家阐明？】小番健康结语：我们可以通过简单细分来理解 ， TLR7/8激动剂 。 这类TLR配体都属于模式识别受体 (PRR) 激动剂这一 ， PRR激动剂主要包括Toll样受体（TLR）、RIG-I 样受体（RLR）以及NOD样受体 ， 它们对于感知入侵的病毒、启动先天免疫反应、限制感染等方向都很有帮助 。 关于视黄酸诱导基因 I 激活剂 ， 后面我们详细介绍机理 。
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