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乙肝病毒属于一种嗜肝非细胞病变DNA病毒 ， 它也一直是导致LC和HCC的主要原因之一 。 自从发现乙肝病毒开始 ， 科学家对这种DNA病毒进行了大量研究 ， 包括对HBV cccDNA深入探索 。 cccDNA ， 也称共价闭合环状DNA ， 其组装成含有组蛋白的病毒微染色体 ， 作为病毒mRNA的模板 ， 受preC/C、S1、S2 和 X启动子的调控 。
【科学家|乙肝新药开发之RLR激动剂，新机制探索之路，代表药物SB9200】乙肝新药开发之RLR激动剂 ， 新机制探索之路 ， 代表药物SB9200
一、研究先天免疫是开发乙肝新药方向之一
至少到目前为止 ， 在HBV领域药物开发过程中 ， 乙肝病毒的cccDNA都暂时是难以逾越的 ， cccDNA的持续存在是消除慢性HBV感染的主要障碍 。 而且这种DNA病毒还对抗病毒药物不敏感 ， 容易导致抗病毒药物中断后 ， 乙肝病毒出现反弹和抗药性 。
通过长期科普 ， 我们已经知道了研发乙肝创新药物需要结合乙肝病毒-宿主之间的相互作用 ， 这或许是科学家认为实现控制HBV的一种可行方法 。 例如 ， 急性HBV感染结果取决于特异性宿主免疫反应的强弱 ， 细胞介导的免疫反应在急性HBV感染期间的清除乙肝病毒过程中起到主要作用 。
但是 ， 由于慢性HBV感染者通常无法产生足够效力的HBV特异性免疫反应 ， 虽然 ， 适应性免疫在控制HBV感染方向的主要作用已有全球许多科学家认可 ， 但先天免疫反应在这方向的影响程度 ， 科学家还无法完全阐明其贡献 。 例如 ， 全球正有一些在研的靶向先天免疫途径新药 ， 也主要基于上述机理研发的 。
二、触发先天免疫：RIG-I 样受体（RLR）
全球已经做了许多乙肝病毒和 TLR 之间相互作用的研究 ， 今天谈谈视黄酸诱导基因 I 激活剂 。 昨天谈过PRR激动剂最常见的是TLR、RLR和NOD样受体 ， 而RLR正是指视黄酸诱导基因 I 激活剂 。 它是一种胞质内 PAMP 受体 ， 通过和双链病毒RNA的相互作用而激活 。 一旦被激活 ， 它的信号就会被转导 ， 决定转录因子 ， 比如核因子和干扰素调节因子3的激活 ， 从而导致随后产生具有抗病毒活性的细胞因子 。
通常我们也将其称为视黄酸诱导基因-I (RIG-I)， 科学家发现 ， RIG-I的激活方式似乎也能够识别乙肝病毒的pgRNA中的epsilon 衣壳化信号 ， 从而产生 III 型干扰素 。 此外 ， RIG-I 还被发现在抑制pgRNA的 epsilon 茎环与HBV聚合酶的相互作用 ， 从而起到抑制乙肝病毒复制作用 。 我们可以将RIG-I 样受体（RLR）这个方向 ， 理解成为基于模式识别受体（PRR）激动剂之一 ， 来开发乙肝在研新药物 ， 就和基于TLR相似 ， TLR和RLR都是PRR激动剂细分出来的 ， 它们对感知入侵的病毒和启动先天免疫反应 ， 都被发现很有意义 。
RLR可以感知细胞质中的病毒RNA ， 并在识别丙肝病毒（HCV）RNA中 ， 被发现发挥着重要作用 。 科学家发现 ， 和HCV不同 ， HBV基因组是在核衣壳中复制 ， 可能会逃避RLR的检测 。 全球已有研究发现 ， 外周免疫细胞、肝脏免疫细胞以及肝细胞中的TLR表达在慢性HBV感染期间发生变化 ， 并伴随着TLR功能受损 。
同时 ， TLR介导的先天免疫反应 ， 是已经被科学家证明 ， 在肝细胞和动物模型研究中能够抑制HBV复制 。 随着对TLR激动剂的更多探索 ， 总体来看 ， 科学家认为应用TLR激动剂来刺激先天免疫反应 ， 可能会进一步提高组合策略对肝炎病毒感染的免疫作用 。
三、早期基于RLR的研究药物
以美国Spring Bank Pharmaceuticals研发的先天免疫激动剂SB9200 (Inarigivir) 为例 ， 它就是一种 RIG-I 与核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2激活剂 。 其在早期动物模型研究中 ， 研究人员使用SB9200后 ， 再使用了恩替卡韦（ETV） ， 显示出更强效的抑制病毒作用 。 该研究药物 ， 最后在2期临床研究中 ， 发生了严重不良事件（主要为肝脏毒反应）导致终止后续开发 。
小番健康结语：寄希望于激活先天免疫来开发乙肝新药 ， RIG-I 样受体（RLR）激动剂：SB9200是初期基于该药物靶点比较有代表性候选药物 ， 虽然 ， 2020年初其因安全性问题导致研究终止 ， 但其科研数据对后续基于该靶点在研药物是有帮助的 ， 该方向依然值得科学家探索改进（具体：SB9200在 CATALYST 2b期试验中 ， 1名发生肝衰竭而终止实验药物临床研究） 。
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