文章图片
文章图片
科学界也将乙肝病毒称为“隐形病毒” ， 因为它不会在急性HBV感染的黑猩猩模型中诱导 IFN和 IFN刺激基因（ISG） 。 接下来 ， 小番健康简要谈谈TLRs与HBV的相互作用 ， 和人们关心的在研治疗性乙肝疫苗研发 。
在研乙肝新药作用机理 ， AIC649或TG1050 ， 可激活特定T细胞反应
一、TLR激动剂依然处在探索阶段
虽然 ， 已经有了一些乙肝TLR激动剂处在临床研究中 ， 但是 ， 还没有比较可靠的试验数据来证明 TLR 可以真正地识别乙肝病毒蛋白和病毒RNA和DNA 。 目前 ， 只发现TLR识别病毒脂蛋白和糖蛋白 ， 并能够导致免疫细胞的激活 。 也有一些研究指出 ， 乙肝病毒的核衣壳不会激活TLR ， 但却会通过包装的单链RNA（ssRNA）作为TLR7激动剂 。
在基于流体动力学注射的小鼠模型研究中 ， 科学家观察到持续存在的HBV在初始细胞因子诱导以后 ， 小鼠肝脏中复制不会诱导可测量的 TLR激活 ， 如 IL-6或干扰素（IFN）产生 。 虽然 ， 适应性免疫在控制HBV感染方向的作用已经在科学家眼中被探明 ， 但是 ， 正如前面小番健康介绍的 ， 先天免疫反应在这个方向所做出的贡献 ， 也就是在最近数年中被科学家发现并越来越重视 。
【科学家|在研乙肝新药作用机理，AIC649或TG1050，可激活特定T细胞反应】体外感染模型研究 ， 可以揭开PRR对HBV的识别意义（PRR之前已经介绍 ， 在此不作详细说明） 。 以往的研究表明 ， HBV感染显然并不会激活乙肝黑猩猩和慢乙肝患者的先天免疫反应 。 乙肝病毒的各蛋白 ， 如乙肝表面抗原（HBsAg）、HBx以及病毒聚合酶 ， 它们和 TLR或RLR信号通路的抑制有关 ， 并且导致干扰素产生受损 。
想要以TLR或RLR激动剂为药物靶点开发在研乙肝新药 ， 可能还需要探明一些重要不可回避问题 ， 比如 ， 乙肝病毒对TLR或是RLR信号通路的抑制作用 ， 会不会是由于体内缺乏早期干扰素与其他先天反应等原因造成的 。 假如是在初期HBV感染阶段就已经开始 ， 那么先天免疫反应会不会控制HBV感染？
二、TLR激动剂未来开发方向
TLR介导的信号通路激活 ， 可能还不仅仅表现出对乙肝病毒复制的直接抑制作用 ， 并且还可能会增强HBV特异性T细胞和B细胞反应 。 虽然宿主细胞上TLR的表达被HBV感染下调 ， 但通过抗病毒药物能够抑制HBV复制 ， 可以部分恢复慢性HBV感染者的TLR表达 。 所以 ， TLR受体激动剂来开发乙肝新药方向 ， 可能需要结合病毒抑制 ， 激活TLR介导的先天免疫和恢复HBV特异性免疫反应的组合方法 ， 才可能实现真正长期有效控制慢性HBV感染 。
三、在研治疗性乙肝疫苗作用机理
虽然有多款处于临床前研究或临床研究阶段的治疗性疫苗 ， 正如古巴一款已经长期处在3期研究的 ， 值得注意的是 ， 治疗性乙肝疫苗从作用机理到给药时间 ， 都和预防性乙肝疫苗不同 。
治疗性乙肝疫苗的药物设计是 ， 不仅要激活体液免疫 ， 而且还需要激活有效的CD4+和CD8+T细胞反应 。 到目前为止 ， 这些已经处在研究中的最高效力的在研乙肝治疗性疫苗当中 ， 主要还是以基于病毒载体疫苗为主 ， 因为它们主要可以激活特定的T细胞反应 。
DNA疫苗已经被全球广泛证明是比较安全的 ， 因而能够重复使用或和病毒载体结合使用 。 当前用于评估HBV感染的在研治疗性乙肝疫苗种类 ， 大致可以归纳为以下细分方向 ， HBsAg-preS 疫苗、DNA疫苗、病毒载体疫苗（代表药物TG1050和AIC649）、抗 HBsAg 抗体疫苗、HBsAg-HBcAg复合疫苗、HBcAg疫苗 。
小番健康结语：从治疗性乙肝疫苗开发进展看 ， 病毒腺载体治疗性疫苗研发 ， 这个方向在小鼠和土拨鼠模型中 ， 都获得了比较好的试验数据 。 因为腺病毒已经被证明 ， 可以提供对T细胞区室的强烈刺激和激活作用 。
来自：AiCuris公司药物研发管道四、代表药物研究进展（基于病毒载体研发的疫苗）
AIC649 ， 这是一种基于灭活副痘病毒（iPPVO）疫苗 ， 已经做了1期试验 ， 结果表明该候选疫苗耐受性良好 ， 显示出IL-1β、IL-6、IL-8 和 INF-γ 水平增加；TG1050 ， 是一种在研的实验载体疫苗 ， 主要由编码融合蛋白的非复制型腺病毒载体组成 ， 包含修饰的核心、聚合酶和病毒包膜蛋白的选定结构域 。
推荐阅读
- 揭秘陶乐德事件：男子在拘留室离奇消失，难道平行时空真的存在？
- 青藏高原将停止增高，后果不可承受，我们却未感到危机
- 寻求气候变化的确定性：要多少才足够？
- 少见！今年十五的月亮，不是十六圆
- 科学家在大型强子对撞机上寻找难以捉摸的基本粒子
- 地球果真出了大问题？火山爆发后出现神秘现象，科学家紧急发声
- 简述相对论发展史：从伽利略到引力波
- 重磅！英美科学家对奥密克戎病毒11个最新判断！对全球意义重大！
- 15000年前海底金字塔被发现，科学家推测：中华文明前身是MU文明
- 人的气运竟然真的存在？科学家竟然已经证实！