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半个多世纪前 ， 科学家们首次在小麦胚胎和公猪精子中看到了一类奇特的DNA 。 通常在动植物细胞中 ， 我们熟悉的DNA大部分就像一根根长线 ， 通过紧密缠绕 ， 压缩进染色体结构里 。 然而这种DNA ， 它们独立存在于染色体外 ， 并呈现出一个个环状 。 因此 ， 这些DNA就很自然地被称为染色体外的环状DNA ， 简称eccDNA 。
后来 ， 这类eccDNA不断在各种生物的各种组织和细胞中现身 ， 但它们到底从哪里来的 ， 怎么产生的 ， 有什么用 ， 始终是个谜团 。
近日 ， 来自哈佛大学的张毅教授带领其研究团队在顶尖学术期刊《自然》发表长文 ， 揭开了eccDNA的起源与发生之谜 ， 并且指出 ， 这类奇特的DNA具有刺激先天免疫反应的功能 ， 将可以为设计疫苗、免疫疗法等提供新的见解 。
在这项研究中 ， 科学家们首先采用了新的手段来收集和纯化这类DNA ， 并用纳米孔测序（nanopore sequencing）技术获取了全长eccDNA的序列 ， 从而极大地提高了对eccDNA的理解 。
▲研究团队开发了一种分三步有效富集纯化eccDNA的方法（图片来源：参考资料[1
）
使用上述方法 ， 研究人员从小鼠胚胎干细胞中识别出了160万个独特的eccDNA ， 平均长度为1kb 。 通过详细地分析序列特征并与基因组序列进行匹配 ， 这些DNA的来源之谜被揭开：eccDNA广泛来源于染色体基因组DNA ， 并且可以由来自不同染色体的基因组片段随机连接形成 。
▲使用扫描原子力显微镜（SAFM） ， 我们在癌细胞和非癌细胞里都看到了环状的eccDNA（图片来源：参考资料[1
）
根据eccDNA序列的大小、分布等特征 ， 研究人员猜测 ， 这些片段的产生与细胞凋亡有关 。 后续的一系列实验则验证了他们的猜测：当人为诱导细胞凋亡发生 ， 可以增加eccDNA的产生 ， 并且在产生eccDNA的过程中需要DNA连接酶Lig3的参与 。
顺着这些发现 ， 研究人员进而揭开了eccDNA的第三个谜团：它们有什么用 。 因为上述结果表明 ， eccDNA来源于凋亡细胞 ， 由其基因组DNA片段连接产生；而以往曾有研究提示 ， 从垂死细胞中释放的DNA可促进免疫反应 ， 而参与先天免疫反应的一些调节因子又有优先结合DNA弯折结构的倾向 。 综合这些结果 ， 研究人员猜测 ， 环状的eccDNA可以作为免疫刺激剂 。
▲eccDNA在树突细胞中诱导了200多个基因的显著表达 ， 包括与细胞因子有关的基因（图片来源：参考资料[1
）
为验证这一猜想 ， 研究人员在几种典型的免疫细胞中进行了测试 。 实验结果显示 ， 来源于骨髓的树突细胞、巨噬细胞等对eccDNA十分敏感 ， 极低浓度的eccDNA就可以激活这些免疫细胞 ， 诱导出强烈的免疫反应 。
此外 ， 论文还证明了这些eccDNA作为有效的先天免疫刺激剂发挥作用 ， 与其序列无关 ， 而是取决于其成环的特性 ， 并有赖于细胞质中感知DNA分子的Sting通路 。
基于这些发现 ， 研究人员对eccDNA潜在的临床意义做出了很多探讨 。 例如 ， 它们很可能具有佐剂活性 ， 应用于疫苗的设计；而eccDNA介导的免疫应答则可能与某些疾病中观察到细胞因子风暴有关 ， 可以为设计新的疗法提供基础 。
▲张毅教授领导了这项研究（图片来源：哈佛大学张毅课题组官网）
“综合来说 ， 这些发现不仅揭示了eccDNA的起源、生物发生和免疫刺激功能 ， 而且还揭示了它们在免疫应答中的途径和潜在的临床意义 。 ”研究作者在论文中总结道 。
【半个世纪前现身的奇特DNA，张毅团队《自然》论文揭晓其三大秘密】从五十多年前发现这些奇特DNA以来 ， 今天科学家们揭示了它们激活先天免疫的全新概念 。 更详细的机制以及潜在的应用 ， 也将是科学家后续研究的方向 。 我们拭目以待科学家们的新发现 。
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