【科学家利用基因编辑改造抗生素，有望阻止耐药性机制】环境中的微生物 ， 例如土壤中的细菌 ， 已经进化出非核糖体肽合成酶(NRPS) ， 这些酶是氨基酸的构建块组装成的肽产物 ， 这些肽产物通常具有非常有效的抗生素活性 。 当今临床上使用的许多治疗上最重要的抗生素都源自这些NRPS酶（例如青霉素、万古霉素和达托霉素） 。
不幸的是 ， 如今人体内出现了对这些现有抗生素药物都具有抗性的致命病原体 。 其中一种解决方案可能是创造具有改进特性的新抗生素 ， 可以规避病原体的耐药机制 。 然而 ， 非核糖体肽抗生素的结构非常复杂 ， 通过常规化学方法生产起来既困难又昂贵 。
为了解决这个问题 ， 曼彻斯特团队使用基因编辑来设计NRPS酶 ， 交换识别不同氨基酸构建块的域 ， 从而产生可以提供新肽产品的新装配线 。 这种操纵细菌中关键装配线酶的新方法 ， 这可能为新一代抗生素治疗铺平道路 。
重新设计生物合成装配线 ， 包括非核糖体肽合成酶(NRPS)和相关的巨合成酶 ， 是获得新抗生素和其他生物活性天然产物的有力途径 。
研究中描述了如何利用CRISPR-Cas9基因编辑来快速设计自然界中复杂的巨型合成酶装配线 ， 即传递脂肽抗生素enduracidin的2.0 MDa NRPS酶 。 基因编辑用于交换NRPS内的子域 ， 改变底物选择性 ， 因此10个新的脂肽变体产量良好 。
相比之下 ， 试图使用传统的同源重组介导的基因敲除和互补方法来设计相同NRPS ， 结果只得到了微量的新内切酶变体 。 这项研究除了在enduracidin NRPS内交换子域外 ， 还成功利用了来自不同细菌来源的一系列NRPS酶的子域 。
题为Gene editing enables rapid engineering of complex antibiotic assembly lines的相关研究论文发表在《自然-通讯》上 。
前瞻经济学人APP资讯组
论文原文：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-27139-1
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