一提到“基因编辑”这个具有前沿科技感的词语 ， 很多人会联想到科幻大片中的高科技场景：在实验室内 ， 一些被基因技术改造后的动物或人体瞬间变得力大无比或高度智慧 ， 这也成为科幻大片中让人津津乐道的情节 。 然而 ， 在生物医学领域 ， 基因编辑技术正在合规前提下被逐步利用 ， 目标是精准治疗人体疾病 。
利用最新的分子生物学和细胞工程学技术 ， 用提前设计好的“基因剪刀"把免疫细胞上导致肿瘤患者免疫耐受的基因绞掉 ， 相当于重新“武装”免疫细胞 ， 并显著扩增其规模 ， 再回输患者体内 ， 从而增强其免疫监控和抗肿瘤能力 ， 让肿瘤患者的病情得到逐步缓解和控制 ， 这是成都美杰赛尔生物科技有限公司（简称“美杰赛尔”）正在攻坚的项目 。
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▲成都美杰赛尔生物科技有限公司实验室
美杰赛尔董事长邓涛博士曾在纽约大学、多伦多大学从事多年科研工作 ， 聚焦基因免疫、肿瘤干细胞等生物技术领域 ， 他曾与合作导师——2020年诺贝尔生物学奖得主查尔斯·赖斯（Charles M. Rice）共同发表署名文章 。 自2015年落地成都以来 ， 美杰赛尔一直奔跑在基因编辑和细胞工程技术这一新赛道 ， 于2016年启动世界首个基因编辑细胞治疗肺癌I期临床试验 ， 这一试验比美国提前半年实施 。 “目前 ， 我们正在向国家药品监督管理局申报 ， 按计划和相关法规有序推进研发项目的商业化进程 ， 在资本市场方面 ， 科创板、港股等我们都会纳入考虑 。 ”美杰赛尔董事长邓涛在接受红星新闻采访人员采访时说 。
踩准创业新赛道
解决市场最急迫的难题
来到位于成都高新区的美杰赛尔公司办公区 ， 透过玻璃外墙会发现 ， 经过洁净技术处理的实验室内 ， 几名科研人员一直盯着实验设备屏幕上显示的细胞流式参数 ， 不同的参数显示出不同的颜色——这是采访人员近日在探访美杰赛尔时目睹的一幕 。
“我们的基因编辑技术在GMP级别的实验室内开展 ， 基因编辑细胞抗肿瘤治疗I期临床试验已经在2018年结束 。 ”邓涛指着实验室内的设备给采访人员打了个比方 ， “这里的设备单台就可以买一辆豪车 ， 整个厂房的设施设备、GMP车间价值数千万元 ， 基因编辑技术非常严谨 ， 对实验人员、设施设备、试剂耗材要求甚高 ， 公司的开销中 ， 研发占比最大 。 ”
过去长时间的科学实践表明 ， 人类冲刺顶尖科研赛道之路从来不是一蹴而就 ， 在生物医药领域尤其如此 ， 这个赛道投入巨大 ， 周期漫长 ， 失败案例不在少数 。 “从结构上看 ， 当年的化学药物阿司匹林相当于一辆小自行车；生物单抗相当于小汽车；现在的细胞药品与传统药品不可同日而语 。 因此 ， 《自然》杂志曾经评论到：上个世纪是化学药品时代 ， 这个世纪是细胞治疗时代！”邓涛说 。
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基因技术和细胞工程是当前全球生物医药研究的热点方向 ， 也是美杰赛尔自2015年扎根成都以来坚持冲刺的新赛道 。 2020年 ， 诺贝尔奖得主Jennifer发表评述 ， 认为基因编辑在重大疾病治疗中引领革命性机遇 ， 尤其针对肿瘤、遗传病等 。 “到底瞄准哪个领域进行技术攻坚？我们的策略是坚持‘有所为有所不为’ ， 目前中国实体瘤患者最常见 ， 急需技术攻坚 ， 而医药市场需求也很庞大 ， 于是我们决定集中力量在这个赛道冲刺 。 ”
这样的决定也契合邓涛一贯的学术愿景 ， “我一直有一个愿景 ， 希望用前沿生物技术 ， 开发出治疗实体瘤的新型细胞治疗产品 ， 满足晚期肿瘤患者的急迫需求 。 ”邓涛是四川广元人 ， 常年在北京和海外求学 ， 有多年海外科研经历 ， 看好成都生物医药的产业前景和人才优势 ， 归国后 ， 他选择到成都创业 。
如今 ， 美杰赛尔研发团队正由小变大 。 邓涛认为 ， 对于一名“海归”而言 ， 成都是在传统文化和现代科技有机结合方面做得很棒的城市 ， 这一点无论是对青年蓉漂人才还是资深创业人才都具有强大的吸引力 ， “对美杰赛尔而言 ， 在成都创业可以找到优秀的‘合伙人’ 。 ”
【首例|探索成都新赛道⑩丨全球首例！“成都造”怎样用“基因剪刀”对抗肿瘤？】全球首例临床试验
抢跑前沿医学竞赛
肿瘤的发生通常与基因突变、接触致癌物、免疫力下降有关 。 “我们把免疫细胞比作人体的‘武装卫士’ ， 这相当于国家的国防力量 ， 肿瘤细胞相当于内部叛乱武装入侵‘分子’ 。 举个简单例子 ， 当有叛乱‘武装力量’入侵时 ， 如果免疫功能正常 ， 免疫细胞可以及时监控、杀死肿瘤细胞 ， 从而阻断肿瘤生长 。 当人体免疫力量下降 ， 肿瘤细胞会突破人体免疫防线 ， 造成肿瘤的生长、转移 。 众所周知 ， 人体随着年龄增长 ， 免疫力逐年减退 ， 加之暴露在致癌物时间累积 ， 因此患肿瘤的老年群体越来越大 。 目前 ， 市场上有一个抗肿瘤‘神药’叫PD-1单抗 ， 年销售达千亿 ， 它可以阻断肿瘤细胞通过PD-1L与免疫细胞的PD-1结合而诱导的免疫耐受通路 。 但是尚有几个不足之处 。 ”邓涛介绍 ， 长期服用后部分患者可产生抗抗体 ， 形成耐药；对很多晚期肿瘤患者而言 ， 由于T细胞减少， PD-1单抗疗效受限；对于部分有EGFR等基因突变患者 ， 单抗会促进肿瘤快速进展 ， 因此是用药禁忌 。 在PD-1单抗外 ， 到底有没有其他技术进行替代？这是我们研判的方向 。
海外具有领先优势的药品在治疗肿瘤方面面临现实瓶颈 ， 那么 ， 造成肿瘤免疫耐受的原因是什么？邓涛解释道：“肿瘤细胞从本质来讲是人体正常细胞经过多轮突变长期转化而成 ， 带有许多正常细胞的表面标记 ， 免疫系统的辨别本身就有一定困难 。 我们没有从单一靶点CAR-T或TCR-T产品开发角度出发 ， 更多是从患者宏观免疫生态改变、肿瘤微环境、肿瘤干细胞等维度来考虑设计产品 。 ”
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基于上述研判 ， 美杰赛尔的研发逻辑是——通过基因编辑细胞技术 ， 把造成肿瘤免疫耐受的各种障碍解除 ， 不仅让免疫细胞重新武装 ， 更让人体整个免疫生态得到重建 。
2016年 ， 美杰赛尔开发了世界首个临床GMP级基因编辑T细胞制品 ， 并与临床试验合作方联合完成了全球首个基因编辑细胞抗肿瘤治疗I期临床试验 ， 在生物医药技术长期领先的美国科学界在半年之后才开启了类似试验 ， 这标志着美杰赛尔在应用基因编辑技术开发新型免疫细胞治疗实体瘤的转化应用方面走在了世界前列 。
据邓涛介绍 ， 美杰赛尔的基因编辑技术是体外分离相关免疫细胞 ， 采用提前设计好的“基因剪刀”把不好的基因绞掉 ， 这个技术行为就是“基因编辑” 。 在此过程中 ， 用最前沿的分子生物学和工程学技术把不好的基因剪掉 ， 然后用细胞工程化技术大规模扩增 ， “这相当于免疫细胞被重新武装了一次 ， 实现了功能增强 ， 同时 ， 在数量上要实现成千倍扩增 ， 待扩增数量合格后 ， 经过严格的安全质控 ， 再以冷链运输到医院 ， 采取静脉输液方式注射到肿瘤患者体内 。 这一实验过程均在国家相关法律法规和医学伦理规范下实施 ， 团队已于2018年完成了Ⅰ期临床 。 ”
据介绍 ， 在与生物医药同行的较量中 ， 美杰赛尔的步伐快了一步 。 在时间上 ， 美杰赛尔领先美国同行半年开展实验；而在临床数量上 ， 美国方面仅实施了3例 ， 美方的成果于2020年2月发表于《科学》杂志 。 美杰赛尔做了共计12例完整Ⅰ期临床 ， 相关成果于2020年4月在《Nature Medicine》发表 ， 这是目前为止全球完成例数最多的基因编辑细胞治疗肿瘤I期临床试验报告 。
提速产品商业化进程
力争登陆资本市场
“随着我们迭代工艺开发 ， 目前基因编辑效率已提升3倍以上 ， 我们对后期临床试验显著提升疗效信心十足 ， 将按国家相关法规 ， 提速产品商业开发进程 ， 争取早日上市满足晚期实体瘤患者治疗的急迫需求 。 ”邓涛说 。
“由于肿瘤尤其是晚期肿瘤的治疗 ， 最大的目的就是要延长患者的生存期及生存质量 。 基因编辑技术的免疫治疗在延长晚期肿瘤患者的生存期方面有巨大的潜力和优势 。 ”在邓涛看来 ， 基因编辑的细胞制品可以重建患者的免疫功能 ， 改善晚期肿瘤患者免疫的宏观生态和免疫多样性 ， 从而成为最根本的用药 。
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“现阶段晚期肿瘤治疗依靠单一技术、单一药品完全彻底治愈还很难实现 。 未来晚期肿瘤的治疗趋势就是精准与系统相结合 ， 尤其在提升免疫力方面 ， 让免疫生态恢复到正常 ， 通过提升免疫力 ， 达到延缓、阻断肿瘤的生长和转移 ， 使肿瘤成为慢性病 ， 实现长期带瘤生存 ， 再逐步缩小 ， 甚至完全根除 。 这是我们近期主要的技术攻坚方向 。 ”邓涛坦言 ， 肿瘤是人类健康最大的一个公敌 ， 在攻克肿瘤中任何一个小的技术进步 ， 都是人类阻击肿瘤战役的一个大的胜利 ， “技术攻坚一定会集小成多 ， 一步一步战胜肿瘤 。 ”
去年以来 ， 成都先导、苑东生物、圣诺生物、欧林生物等一批生物医药企业纷纷上市 ， 提振了成都生物医药新赛道企业冲刺资本市场的信心 。 面对资本市场这条赛道 ， 美杰赛尔也在积极准备下一轮融资计划 ， 加速推动各管线产品的商业化进程 。
“基因编辑是全球生物医药界最前沿的领域 ， 这方面的研究成果非常值得期待！细胞治疗是针对疾病产生的基因机制 ， 有针对性地进行用药 ， 这是生物医药发展的终极方向 。 实际上 ， 基因编辑不是一个新概念 ， 它已经有几十年的历史 ， 但由于操作上的原因 ， 距离实际的临床应用还有很长的路要走 。 ”长期关注生物医药投资赛道的允治资本合伙人罗超表示 ， 基因编辑产品投资巨大 ， 资本的力量将帮助企业在这条新赛道上走得更快 。
红星新闻采访人员 叶燕 实习采访人员 宋嘉问
编辑 柴畅
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