乙肝CAMs类化合物,早期药物开发,可破坏pgRNA衣壳内部逆转录



乙肝CAMs类化合物,早期药物开发,可破坏pgRNA衣壳内部逆转录


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乙肝CAMs类化合物,早期药物开发,可破坏pgRNA衣壳内部逆转录


衣壳抑制剂正作为靶向衣壳或核心蛋白的药物靶点来开发化合物 , 现如今也有相当多的衣壳抑制剂或称核心蛋白变构调节剂正在 I/II期临床试验中 。 在乙肝病毒全生命周期中 , 科学家发现病毒的核心蛋白对HBV复制至关重要 。

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一、CAMs早期发现阶段
想要深入了解衣壳抑制剂这一大类的慢乙肝在研新药 , 药物工作者就要先详细阐明它对于整个HBV生命周期的作用 。 作为一种全球已知的小包膜DNA病毒 , 乙肝病毒可以导致慢性乙肝(CHB) , 虽然它并不像多结构域聚合酶P蛋白那么明显 , 但这对核心蛋白在乙肝病毒生命周期中的多重作用同等重要 。
核心蛋白在细胞外阶段提供了一个稳定的基因组容器 , 允许细胞内基因组的定向运输和及时从衣壳中释放 , 随后新的核衣壳围绕P蛋白和基因组前(pg)RNA组装 , 形成一个独特的反转录室 。 这些相反的特点 , 是由于核心蛋白的动态转录后修饰导致的动态结构改变 。 衣壳组装调节剂(CAMs) , 对于干扰上述步骤是一个比较有潜力的开发新抗病毒药物方向 。
目前 , 已有很多制药公司的药物工作者在寻求开发新的、调节HBV衣壳组装的抗HBV疗法 。 不过 , 以往科学家其实较少将结构蛋白当成抗病毒靶点 。 因为虽然它们通常缺乏人类同源物预示着较低的脱靶风险 , 但它们每个病毒颗粒的数量通常远远超过病毒酶数量
因此 , 要想单独靶向每个结构亚基的抗病毒药物需要合理的高剂量 。 这一点却在乙肝病毒药物开发中发现和以往有所不同 , 在高度对称的HBV病毒衣壳中 , 单个亚基不是独立的 , 即一个位点的扰动 , 例如通过药物结合可以影响同一亚基中的远处位点 , 但也会影响更远的亚基 , 这就是变构原理 。
从作用机理方面看 , 靶向部分亚基或乙肝病毒的核心蛋白二聚体 , 就可能足以彻底改变粒子特性 。 简单来讲 , 乙肝病毒的核心蛋白和衣壳状态在多个水平上的动态变化对于HBV生命周期进展非常重要 。 因此 , 如果干扰上述步骤都应视为具有药物开发潜力 。

二、常见两大类PPA/HAP , 可归类为CAM-E/CAM-A
数十年前 , 其实科学家就已经发现了苯丙烯酰胺 (PPA)杂芳基二氢嘧啶 (HAP), PPA被发现可以防止pgRNA包装 , 而不会对核心蛋白水平和或衣壳形状产生重大影响;而HAP类化合物可以消耗细胞中的核心蛋白和衣壳 , 导致这一现象的原理 , 科学家推测是通过诱导Cp和衣壳的蛋白酶体降解的 。
以上这两种机制 , 都能够破坏HBV pgRNA的衣壳内部逆转录步骤 。 把PPA/HAP的原理阐明后 , 科学家才能够开发对应化合物 。 现在一般把杂芳基二氢嘧啶 (HAP) 类化合物简称为CAM-A类化合物 , 把苯丙烯酰胺 (PPA)简称为CAM-E类化合物 , 另把氨磺酰苯甲酰胺 (SBA)也归类到CAM-E类化合物中 。

三、简述CAMs作用机制
小番健康结语:CAM-A类化合物的机理是诱导非衣壳样异常多聚体 , CAM-E类化合物的机理是诱导明显规则形状但无基因组的空衣壳 。 在全球许多早期阐明CAM作用机理的研究中 , 都可以观察到CAM确实能够和以往乙肝抗病毒药物截然不同的抑制HBV复制 , 其中 , CAM-A类化合物被发现可以阻止封闭衣壳形成 , 这显然会干扰乙肝病毒正常复制!
【乙肝CAMs类化合物,早期药物开发,可破坏pgRNA衣壳内部逆转录】而CAM-E类化合物被发现似乎不影响最终的CLP结构 , 加速了组装速率 , 这说明它们在体内的抗病毒活性是过早的衣壳组装 , 可能是通过将pgRNA/P蛋白复合物的真实成核转换为药物诱导仅Cp组件 。

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