乙肝HC3X-AA-HLC模型，比利时科学家开发，新型药物筛选工具 _基因

【乙肝HC3X-AA-HLC模型，比利时科学家开发，新型药物筛选工具】

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比利时鲁汶大学干细胞研究所研究人员介绍，全球约有3亿人慢性感染HBV 。尽管NRTls疗法是高效的，由于cccDNA保留在肝细胞核中，导致NRTls需终身用药。因此，迫切需要能够治愈HBV而不是控制疾病的方法。

图 1. HC3x hPSC 向 HLC 分化并表达高水平的肝细胞标志物和 HBV 进入受体 NTCP乙肝HC3X-AA-HLC模型，比利时科学家开发，新型药物筛选工具
PHH 目前是体外HBV研究的金标准，但它们也有缺点，全球还需要替代HBV研究的方法。研究人员最近在Biomedicines上发表了一项科学研究，使用hPSC-HLC作为体外HBV感染模型。创建了过表达三种转录因子（HC3x hPSC；HNF1α、PROX1 和 FOXA3）的hPSC 系，当在代谢优化的培养基条件（含有高水平的氨基酸混合物（AA））中培养时，产生更成熟的肝细胞后代增加药物代谢能力，以及改善细胞代谢，即能量代谢和糖异生的氧化磷酸化，而不是糖酵解，以及氨基酸剂量依赖性改善药物生物转化能量。
在本研究中，研究人员测试了这些代谢改善的HC3x-AA-HLC是否可以用作HBV体外感染模型。研究结果证明了HC3x-AA-HLC从分化的第16天开始就表达高水平的HBV进入受体NTCP ，并且Atto488标记的myrB（一种HBV包膜蛋白衍生的脂肽）可以结合细胞上表达的NTCP HC3x-AA-HLCs的表面。一致的， HC3x-AA-HLCs可以有效地以剂量依赖性方式感染HBV 。这通过HBcAg和HBsAg的免疫荧光染色显示。

图 2. HC3x-AA-HLC 易受 HBV 感染，能够支持 HBV 复制和新型传染性 HBV 病毒粒子的产生此外， HBsAg和 HBeAg在 HLC上清液中分泌，随着时间推移而增加，这表明在HBV感染的HC3x-AA-HLC中形成了功能性cccDNA 。与这一观察结果一致，对HepG2-NTCP细胞的再感染和回滴研究表明， HBV感染的HC3x-AA-HLCs产生了新的传染性HBV病毒粒子，表明形成了cccDNA 。然而，必需通过qPCR或Southern印迹对cccDNA进行定量，以进一步确认cccDNA在HBV感染的HC3x-AA-HLC中的存在和扩增。

图 3. HC3x-AA-HLC 与已知的抗 HBV 抗病毒药物拉米夫定的验证用拉米夫定处理HBV感染的HC3x-AA-HLCs阻断了新的HBV病毒颗粒产生，表明在未经处理的HBV感染的HC3x-AA-HLCs的上清液中检测到的感染性颗粒是新产生的HBV感染性颗粒，而不是来源于最初HBV接种物。基于未处理的HBV感染的HC3x-AA-HLCs上清液中HBc+细胞百分比和HBs水平增加，这些结果表明该体外模型支持HBV病毒随时间传播，这一特征尚未得到证实。在HBV感染的HepG2-NTCP细胞中观察到。因此， HC3x-AA-HLCs可用作研究HBV生命周期和病毒传播的体外工具。
HC3X-AA-HLC 模型还可以正确识别HBV进入抑制剂myrcludex B和核苷类似物拉米夫定的抗病毒作用。使用myrcludex B治疗后，研究人员观察到HC3x-AA-HLC 模型中的HBV感染显著减少！

小番健康结语：我们梳理一下，比利时鲁汶大学干细胞研究所发表的这项科研进展。核苷（酸）病毒聚合酶抑制剂上市已久，它们可以有效治疗慢性HBV ，但是由于共价闭合环状DNA（cccDNA）在肝细胞核中持续存在，因此这些病毒聚合酶抑制剂通常需要终身使用。全球迫切需要开发能够从肝细胞核中消除cccDNA的新疗法。
以往全球的乙肝病毒体外研究通常是使用原代人肝细胞（PHH），但是这种方法因供体器官短缺而迫切需要替代品。正在探索人类多能干细胞（hPSC）衍生的肝细胞样细胞（HLC）作为新的HBV体外感染模型。在本研究中，证明了HBV可以有效感染HC3x-AA-HLC ，检测到乙肝表面抗原与乙肝核心抗原释放显著增加！
研究人员最后还使用核苷（酸）逆转录酶抑制剂拉米夫定与病毒进入抑制剂Myrcludex B来验证了HC3x-AA-HLC 模型，结果证明这种模型可用于抗病毒药物研究！研究以代谢改善的干细胞衍生的干细胞样细胞支持HBV生命周期，是HBV研究核抗病毒药物筛选的有前途工具为题，发表在Biomedicines上。总而言之， HC3x-AA-HLC模型在今后筛选新型乙肝抗病毒药物都是很有意义的。

乙肝HC3X-AA-HLC模型，比利时科学家开发，新型药物筛选工具

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