中国科学家揭示蛋白结合靶序列的新机制( 二 )

（来源：Science）
在分子水平上验证了这个理论后，毛冠中的合作者运用他的共定位观测方法和蛋白质微阵列，对不同DNA序列进行批量动力学测量，并建立了相关模型。
如前所述，此次论文的灵感来自于同一项目的前一篇Nature论文，在上一篇论文的数据处理中，他发现在不同DNA序列的蛋白结合动力学图像中，宏观的结合常数与解离常数（kon&koff）之间存在异常的线性关系。
从通常的看法角度来判断，这两者应当是相对独立的：即在同样的缓冲剂和温度条件下，结合速率与蛋白质浓度，解离速率和DNA序列呈现出相关性。因此，毛冠中决定从微观尺度上（单分子实验）对这个反常数据进行观察和测算。
在各方面的支持下，毛冠中克服了显微信号差、蛋白移动结合过快、荧光标记对结合的影响等问题，通过对三个不同的LacI天然目标序列的单分子实验测量，得到了微观和宏观尺度上的动力学数据。
他表示：“得益于本实验室精良的单分子荧光显微系统，我们才能在这个看似老生常谈的问题上作出新的突破。对于DNA结合蛋白的搜索与精确定位，近年来一直有试图挑战传统宏观测量结论的论文出现，但是受制于观测手段与尺度的局限性，难以提出具有普遍性和系统性、并拥有有力实验结果支持的模型。 ”
不过，毛冠中也坦言，本次系统虽然在观测尺度上获得突破，但是同样存在局限性。
如果进行大规模不同对象的验证试验，所需要的人力物力将会令实验室难以承受。因此他将把后期批量实验交给合作实验室完成，并由他们最终完成动力学模型细节的建立。
从“异常数据”到完整研究
据介绍，毛冠中祖籍浙江衢州，现家居广东省深圳市，出生于1985年。高考后通过面试进入香港科技大学学习生物化学，在出国读硕的空档期，曾在复旦大学微生物系实习半年多。
硕士到博后整个过程都在瑞典王国乌普萨拉大学完成，分别攻读生物技术、分子生物学和生物物理。现在作为高级研究员在乌普萨拉大学塞巴斯蒂安·迪德尔（SebastianDeindl）教授实验室工作。
毛冠中说：“此前，尚未在上一个实验室完成博士论文和答辩的我，来到塞巴斯蒂安实验室问是否能来这里当博后时，他并没有用各种借口或行政规定搪塞我，仅从专业角度询问我的意向和技能，便决定让我加入。在我的毕业论文因为文法和英语写作的不足而停滞不前时，塞巴斯蒂安自费近万元，请相关专业的资深英语母语教授为我进行指导和修改。 ”
回顾研究过程，他表示：“在导师塞巴斯蒂安·迪德尔（SebastianDeindl）教授的有力领导下，让项目从‘异常数据’变成了完整的研究。 ”
一般来说，某个基因组序列是否能接触到各种转录或调控复合体，由染色体重塑决定。借此可实现DNA转录、损伤修复、调控等目的，这与癌症、衰老进程、以及部分遗传病的机理紧密相关，也和农作物、牲畜的性状改变有直接联系。
【中国科学家揭示蛋白结合靶序列的新机制】下一步，毛冠中打算把研究中心移回实验室原本的特长项目上来，前面研究都是基于细菌中的LacI蛋白与调控体系，而该实验室主要研究的主要是核小体与染色体重塑。
他计划把已经建立的实验体系用在染色体重塑和真核生物的转录调控上，同时为了解决现有单分子系统的低通量局限性，毛冠中准备结合其他生化、或生物物理手段，打造高通量筛选测量平台。
-End-
参考：
1、MarklundE.MaoG.YuanJ.ZikrinS.AbdurakhmanovE.DeindlS.&ElfJ.(2022).SequencespecificityinDNAbindingismainlygovernedbyassociation.Science375(6579)442-445.
2、MarklundE.vanOostenB.MaoG.AmselemE.KipperK.SabantsevA....&DeindlS.(2020).DNAsurfaceexplorationandoperatorbypassingduringtargetsearch.Nature583(7818)858-861.

中国科学家揭示蛋白结合靶序列的新机制( 二 )

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