NK细胞对MSCs的作用
生理条件下 ， NK细胞可以与组织内除NKT和γδT细胞外其他细胞相互作用 ， 如单核细胞衍生的巨噬细胞和树突细胞 ， 中胚层细胞和细胞外基质成分等 ， 其中就包括MSCs 。 MSCs对静息的NK细胞有抑制作用 ， 但对已活化的NK细胞反而有促进作用 ， 可以进一步提高NK细胞毒性 。
各种刺激活化的NK细胞与骨髓间充质干细胞(bone marrow-derived mesenchymal stem cells ， BM-MSCs) 共培养均发现 ， NK细胞分泌IFN-γ和TNF-α增加 ， 且活化NK细胞会杀伤BM-MSCs ， 诱导BM-MSCs内活性氧 (reactive oxygen species ， ＲOS) 产生 ， 减弱细胞活力 ， 降低serpin B9(一种丝氨酸蛋白酶抑制蛋白 ， 抑制粒酶B的释放) 表达 。 MSCs会被IL-2刺激活化的NK细胞溶解 ， 且NK细胞毒性与其CD16表达的减少和CD56表达的升高呈正相关 。 NK细胞可以攻击MSCs上识别NKG2D和DNAM1的配体 ， 借此诱导杀伤MSCs ， 释放促炎因子 。
注解｜这是否可以解释一些免疫状态不佳的个体 ， 需要免疫细胞先行 ， 而不适合优先回输MSCs呢？
体外活化NK细胞对MSCs的杀伤作用可以削弱MSCs的治疗效力 ， 且已有研究发现这种能力不会被免疫抑制药物影响 ， 在培养基内活化前以及活化期NK细胞中添加免疫抑制药物可以减少NK数量但不影响它裂解MSCs的能力 。 对这种杀伤作用MSCs并不是完全没有抵抗能力的 ， MSCs的Toll样受体3与配体的结合可以削弱NK细胞的杀伤 。
Toll样受体是MSCs重要的表面受体 ， 这些受体传递的信号既影响MSCs对固有性免疫和适应性免疫的调节作用 ， 又影响NK细胞对MSCs的杀伤作用 ， 是在活体内 MSCs的作用依然占主导而没有被完全杀伤的原因之一 。 比较细胞因子预处理的UC-MSCs发现 ， 经过细胞因子［TGF-β、IFN-γ、多细胞因子混合物(multiple cyto- kine cocktail ， MC) ］处理的脐血 MSCs可以免受NK细胞的裂解 (与未处理UC-MSCs相比NK细胞CD107a的表达显著降低) 。
02MSCs在治疗中对NK细胞的影响
由于多样化的表面受体、细胞内信号分子及转录因子表达、组织特异性印迹和外来抗原暴露 ， 人们对NK细胞多样性的认识比最初认为的要广泛得多 。 尽管多数亚群有共同的 CD56brightCD16-显性 ， 但它们受各个组织独特的微环境所影响 ， 因此彼此不全相同 。
各个组织的 NK 细胞亚群都具有独特的表型特征 ， 其表型和功能亦不相同 。 如肝脏富集NK细胞 ， 占肝总淋巴细胞的30%～50%， 且CD56bright肝NK细胞亚群占其中40%， 远高于外周血比例 ， 它们的表面分子(如CXCＲ6) 表达、颗粒、功能(如产生促炎性细胞因子减少及脱颗粒和细胞毒作用增强) 与外周血NK细胞均不同 。
因此 ， 机体内的NK细胞在比例、含量、亚群、表达及功能上差异的NK细胞对疾病及治疗有着深刻影响 。
NK细胞是MSCs治疗的重要靶点
MSCs与NK细胞会形成一个稳定的炎症-修复系统 ， 既保证了适当的炎症抵御外界侵害的损伤 ， 又避免了过度炎症及组织的破坏 。 这已经在许多体内外实验中得到验证 ， 包括移植物抗宿主病的临床治疗、肝衰竭的治疗等 。 例如使用MSCs治疗HBV感染的小鼠的实验中 ， 体内成像发现 MSCs 在受损肝内聚集且肝脏炎性细胞浸润减少 ， 同时抑制 HBV 感染所需的NK细胞激活性受体NKG2D的表达 。
注解｜MSCs能“恰到好处“的调节免疫系统
整体上并未观察到NK细胞抑制MSCs的实际疗效 ， 但消除MSCs对NK细胞的影响可以进一步确定MSCs的疗效并可能促进MSCs 治疗的优化 。 如IL-2活化的NK细胞对MSCs的杀伤会因淋巴细胞和MSCs的比例不同而改变 ， 因此研究活化NK细胞对MSCs 的影响可能改善MSCs治疗的潜力 。
综上 ， MSCs对NK细胞的抑制主要体现在活化及增殖的削弱 ， 而MSCs发挥功能的前提亦需要炎性环境等激活 ， 未激活的MSCs功能并不明显 。 因此它们的相互作用促进了MSCs 对疾病的治疗 。
注解｜MSCs的治疗效果可能因机体内的炎性环境存在异质性 ， 在一个弱炎性的机体 ， MSCs输注后的体感是否就不明显？
不同来源MSCs对NK细胞的影响
尽管MSCs最终会被异体受者的免疫系统清除 ， 但MSCs低表达MHC Ⅰ类分子 ， 不表达MHC Ⅱ类分子 ， 这种低免疫原性保护MSCs免受NK细胞的攻击并抵抗移植排斥 。 不同来源的MSCs对不同的疾病的作用和影响不尽相同 ， 其中UC-MSCs是异体移植中较好的选择 。
UC-MSCs相比BM-MSCs和脂肪间充质干细胞(adipose-derived mesen- chymal stem cells ， AT-MSCs) 寿命长、数量多、易于增殖、无侵入性、伦理争议小且p53、p21和p16这些衰老相关标志表达更低 。 长期体外扩增的MSCs可以保持自身的稳定 ， 但其免疫抑制特性会略有下降 。
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