另一位审稿人评价道：“这篇论文让人感到兴奋 ， 因为它展现了新药探索的三大支柱 。 其一 ， 它提供了一个具有发展潜力治疗疟疾的共价亲核药物的例子 。 在化学层面上 ， 这与此前人们专注于疟疾治疗的传统方法形成鲜明对比 ， （要知道）传统疗法侧重于用亲电共价抑制剂 ， 去针对恶性疟原虫的半胱氨酸蛋白酶 。
其二 ， 作者扩展了氨基磺酸盐抑制剂的化学用途 ， 以表明它们可以与酯类反应 ， 而不仅仅是硫代酯 。
其三 ， 作者表明特定的化合物ML901仅在恶性疟原虫的酪氨酸氨基酰-tRNA合成酶的作用下形成酪氨酸加合物 ， 而不在人体自身的该种酶的影响下形成抑制剂 。 这解决了特异性问题 ， 因为ML901是一种前体药物 ， 仅在恶性疟原虫感染细胞中转化为药物而不在健康细胞中产生 。 ”
“学术界和工业界合作的典范”
据介绍 ， 该研究起始于2017年 。 当时 ， 位于美国波士顿的武田制药公司给墨大团队寄来了几个核苷类氨基磺酸盐的样本 。 彼时 ， 尽管武田制药已有数据表明 ， 这类化合物可能对恶行疟原虫有效果 ， 但是他们不确定效果有多好 ， 以及这类化合物的靶点是什么 。
于是 ， 双方就该课题展开合作 ， 并将其中一个化合物ML901作为研究样本 。 期间 ， 对于抑制剂在消灭疟原虫上的效果 ， 他们做以确认 。 其次 ， 通过为期一年的抗性进化和基因编辑技术的确认 ， 双方发现这个抑制剂针对恶性疟原虫的酪氨酸氨基酰-tRNA合成酶作为靶点具有特异性 。
2019年 ， 墨大课题组与武田制药、以及另一合作方瑞士非营利机构MedicinesforMalariaVenture ， 收到了来自日本GlobalHealthInnovativeTechnologyFund的资金支持 ， 这让他们得以对可作为抗疟药物的抑制剂进行改进 ， 并对其作用机制开展研究 。
接下来两年里 ， 武田制药的药物化学家设计出几十个类似ML901的化合物 ， 借此提高了这类抑制剂的效力、特异性和药代动力学特性 。 同时 ， 墨大团队对恶性疟原虫和人类酪氨酸氨基酰-tRNA合成酶的重组蛋白 ， 进行表达和纯化 。 并通过各种生物化学的化验方法 ， 发现这类化合物能通过全新的“反应劫持”机制来抑制这类酶 。
在结构生物的研究支持下 ， 对于在酶作用下形成的酪氨酸-ML901偶联物、抑制酶活性的机理 ， 他们终于得以弄清 。 这些信息也都返回给武田制药的药物化学家们 ， 以给他们在新抑制剂的设计上提供基础和数据 。 可以说 ， 该项目的成功是学术界和工业界合作的典范 。
打开研发新型抗生素的大门
此外 ， 有证据表明 ， 这些“反应劫持”抑制剂对细菌类生物也有活性 。 如今 ， 由抗生素耐药细菌引起的感染越来越多 ， 而这项发现打开了研发新型抗生素的大门 。 因此 ， 研究人员能更广泛地利用这种机制 ， 来抑制寄生虫和细菌氨酰-tRNA合成酶 ， 要知道这些酶对病原体的存活至关重要 。
下一阶段 ， 他们将通过这种机制 ， 来靶向此类细菌酶 。 然后 ， 通过药物化学的研究 ， 将望把几种核苷氨基磺酸盐类似物开发成抗菌药物 。
除了抗生素类的应用外 ， 这种新型抑制剂还有其他的巨大发展空间 。 它可被用于抑制其他Adenylate-formingenzymes ， 这些酶在一系列生化途径中起关键作用 ， 例如泛素样蛋白激活酶和脂肪酰基辅酶A合成酶 。
另外 ， 还可靶向参与不同代谢途径的酶 ， 包括蛋白质翻译、天然产物生物合成、泛素活化和脂肪酸代谢等 。 因此 ， 在癌症、神经退行性疾病和代谢综合征（如糖尿病）中 ， 这些酶类的抑制剂具备潜在的应用 。 综上 ， 这类化合物可通过改动和调整 ， 来治疗多种疾病 ， 并有希望给人类健康问题提供治疗途径 。
据了解 ， 谢成是浙江宁波人 。 本科就读于澳大利亚阿德莱德大学 ， 后在悉尼大学取得荣誉学士学位 ， 接着申请到墨尔本大学的奖学金 ， 最终在该校获得博士学位 。
读博期间 ， 他的主要课题是研究青蒿素对恶性疟原虫的作用和耐药性原理分析 。 作为一线抗疟治疗用药 ， 青蒿素正在“迅速”失去疗效 ， 所以了解青蒿素耐药性的机制、并开发抗击耐药性的新型药物非常重要 。
作为博士研究的一部分 ， 谢成开发出一种在实验室通过模仿药物的临床表现、来对青蒿素类药物的测定方法 。 此外 ， 他还揭示了可作为青蒿素激活剂的血红蛋白消化产物的关键作用 ， 他发现即使在疟原虫发展的最初阶段 ， 血红蛋白消化产物也承担着重要作用 。 而这是我们对血红蛋白消化和青蒿素作用的理解的巨大转变 。
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