为什么说间充质干细胞及其外泌体在帕金森病治疗中的具有临床应用价值?( 二 )
另一方面 ， 一些治疗效果似乎依赖于MSC释放的神经营养因子（胶质细胞源性神经营养因子 (GDNF)、神经生长因子 (NGF)、脑源性神经营养因子 (BDNF)） ， 这些因子可以抑制DA神经元凋亡并通过分泌促血管生成和有丝分裂因子如血管内皮生长因子 (VEGF) 和成纤维细胞生长因子2 (FGF2) 来增强神经发生 。
间充质干细胞治疗帕金森的临床试验骨髓来源的间充质干细胞：在2010年Venkataramana进行的一项前瞻性、不受控制的试点研究中 ， 自体BMSCs被移植到7名严重PD患者的SVZ 。 选择这个大脑区域是因为它拥有最多数量的参与神经发生的NSC 。 统一 PD评定量表 (UPDRS)、Schwab和England (S&E) 以及Hoehn和Yahr (H&Y) 量表用于评估10-36个月期间的临床情况 。 据报道 ， 面部表情、步态和冻结期等症状在主观上也有所改善 。 此外 ， 在两种情况下 ， L-DOPA剂量显著降低 。 尽管具体机制尚不清楚 ， 但该实验已经验证了该程序的安全性 ， 因为在监测期完成之前 ， 没有患者出现临床恶化 。 此外 ， 脑磁共振成像没有异常的实质改变 。
2010年 ， 在最近对53名PD患者进行的试验中 ， 将已分化为多巴胺能细胞的修饰MSC直接插入供应黑质的股动脉 。 研究结果表明 ， 动脉内自体骨髓间充质干细胞移植是一种安全有效的治疗方法 ， 消除了肿瘤发生和免疫反应的风险 。 使用这种方法治疗的患者均未出现严重的不良并发症这一事实支持了这一点 ， 并且正如研究表明的那样 ， 所有参与者都能够在接受MSC输注后的第二天离开医院 。
在Canesi等人的另一项初步研究中 ， 五名患有进行性核上性麻痹（一种罕见且严重的帕金森病形式）的患者通过脑动脉给药获得了骨髓来源的MSCs 。 所有接受治疗的患者在细胞输注后都存活了一年 ， 除了一名患者在9个月后死于与细胞给药或疾病进展无关的原因（意外跌倒） 。 在一年的随访期间 ， 所有接受治疗的个体的运动功能评估量表至少保持稳定六个月 。
2021年末 ， Schiess等人证实了20名轻度至中度PD受试者静脉注射骨髓来源的间充质干细胞的安全性和耐受性 ， 这些受试者在一年的随访间隔结束时UPDRS评分降低 。
人脐带来源的间充质干细胞：自从2010年的Venkataramana以来 ， 已经进行了几项其他调查 ， 以使用上述量表确认MSC治疗对PD的疗效 。 2011年邱等人对8名PD患者进行了人脐带来源的MSC (hUC-MSC) 移植 ， 观察到移植后一个月内UPDRS的临床改善 。
三年后的2014年 ， Wang等人将15名PD（H&Y分期：3 –5）患者纳入hUC-MSC移植的实验计划 ， 表明干预后一个月内UPDRS显著下降 。 2016年 ， 一项在5例PD病例中进行同种异体移植hUC-MSCs静脉移植的有限试验报告了类似的结果 ， 根据UPDRS ， 这导致5名患者中有3名在三个月内降低了疾病严重程度 。
最近 ， 在2020年 ， Boika等人探讨了自体MSC移植对12名PD患者的疗效 。 移植后一到三个月评估治疗的有效性 。 UPDRS用于确定运动症状的严重程度 。 在移植后期间 ， 他们发现研究参与者的运动和非运动主诉的严重程度在统计学上显著降低 。
脂肪组织来源的间充质干细胞：最近 ， 在2022年初 ， Shigematsu等人用5-6次重复输注自体脂肪组织衍生的MSC治疗了3名PD患者 ， 这表明所有三名受试者的UPDRS都有显著的临床改善 。
间充质干细胞治疗帕金森的临床试验总结见表2.
外泌体；充当间充质干细胞的旁分泌介质外泌体的定义：外泌体是源自内体复合物的EVs 。 EV根据其大小、货物和来源分为三类：外泌体、微泡和凋亡小体 。 在EV中 ， 外泌体是最小的一类；它们的大小为30到150nm ， 可以通过离心从所有体液中提取 ， 例如母乳、血液、尿液、羊水和滑液、腹水和胸腔积液 。
外泌体核酸：如前所述 ， miRNA等核酸构成了外泌体的重要组成部分 。 包括PD在内的几种疾病已被证明与基因表达的改变有关 ， 特别是在miRNA阶段 。 由外泌体产生的miRNA也已被鉴定为可能的诊断标志物和靶向治疗剂（图1） 。
图1：(1) 使用多种技术将外泌体从细胞培养物和体液中分离出来 。 (2) 根据荧光激活细胞分选 ， 它们含有一系列Rab蛋白、四跨膜蛋白、热休克蛋白、细胞间粘附分子 (ICAM-1)、内体相关蛋白 (TSG101) 以及mRNA和mRNA等核酸(FACS)、质谱分析和蛋白质印迹
外泌体在帕金森病中的优势目前还没有准确的PD诊断方法 。 外泌体在PD中发挥两个作用：诊断标志物和治疗剂 。
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