糖尿病、肥胖防治新理念：“以胃肠道为中心”GLP-1药物研发成热点
近年来胃肠道激素对食欲、体重和血糖的调控作用成为前沿热点 ， 并提出了“以胃肠道为中心”的糖尿病/肥胖防治理念 。 GLP-1（胰高血糖素样肽-1）作为胃肠道天然分泌的一种激素 ， 在体内主要负责管控血糖、食欲和体重 ， 同时还有护心、护肾等额外益处 ， 因此一说起代谢性疾病不得不提GLP-1 。
不出意外 ， GLP-1已成为全球第二大热门新药靶点（悄悄告诉你第一是PD-1） ， 随着一个接一个的GLP-1药物在中国上市官宣和被追捧 ， 花时间了解它们之前 ， 不妨先了解下生理性GLP-1 ， 毕竟它才是所有药物研发的原型 。
生理性GLP-1的分泌规律：基础分泌+餐后分泌
GLP-1主要由空肠末端、回肠和结肠上皮的L细胞分泌 ， 在空腹状态处于低水平分泌 ， 称之为基础分泌；进食后在食物刺激下L细胞快速分泌大量GLP-1入血 ， 约1~1.5小时达分泌高峰 ， 称之为餐后分泌 。 24小时内它的分泌轨迹大概是这样的： 基础分泌+餐后三个“高峰”分泌 。
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糖尿病或肥胖状态下餐后GLP-1分泌失灵
一项研究在正常糖代谢、糖尿病前期和2型糖尿病三类不同人群中观察进食后GLP-1分泌变化 ， 结果显示：空腹状态下2型糖尿病患者GLP-1分泌水平跟正常人相似 ， 但是进餐后GLP-1分泌能力显著下降 ， 说明糖尿病状态下餐后GLP-1分泌受损 ， 导致对餐后血糖的控制减弱 。
【糖尿病、肥胖防治新理念：“以胃肠道为中心”GLP-1药物研发成热点】
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另一项研究 ， 给予OGTT试验后观察受试者的GLP-1分泌水平 ， 结果显示：在校正年龄、性别、糖代谢状态这些因素后 ， 与正常体重受试者相比 ， 超重和肥胖受试者餐后GLP-1分泌分别降低8%、20% ， 说明肥胖状态也会使得餐后GLP-1分泌受损 。
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（注意：上图绿色线条代表未校正结果；蓝色线条代表校正年龄、性别、糖代谢状态后的结果 。 ）
GLP-1分泌失灵开启多米诺效应
先前我们说了GLP-1在体内身兼多职 ， 是维持整体代谢活动所必须的激素 ， 下图完整总结了生理性GLP-1的各种功能 。 若GLP-1分泌失灵则这些代谢过程会受到影响 ， 好比开启多米诺骨牌效应 ， 为了纠正代谢紊乱只能求助于注射GLP-1药物 ， 外源性补充GLP-1 。
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GLP-1药物研发套路
生理性GLP-1很容易被DPP-4酶降解 ， 在血液中的半衰期一般不超过2分钟 ， 因此药物研发套路之一就是想尽办法避免GLP-1被DPP-4酶降解和肾脏滤过消除 。 想法很美好 ， 实现起来并非易事！在人源GLP-1药物研发出来之前 ， 先在希拉毒蜥唾液中分离出一种物质（Extendin-4） ， 它虽然是非人源的 ， 但也能激活GLP-1受体 ， 还能逃脱酶的降解 ， 于是有了艾塞那肽（基因重组Extendin-4） ， 以及后来的利司那肽 。 随着技术的突破 ， 人源GLP-1药物也诞生了 ， 这些药物均对天然GLP-1氨基酸序列中一个或多个位点进行了改造 ， 在此基础之上要么添加脂肪酸侧链（利拉鲁肽、索马鲁肽）、要么形成融合蛋白（度拉糖肽、阿必鲁肽） ， 从而逃避酶解和肾脏滤过 。
(为防杠精 ， 事先声明以下主要探讨人源GLP-1药物 ， 跟生理性GLP-1更有比较价值 。 )
基于上述套路研发的人源GLP-1药物作用因为巧妙避开了酶解和肾脏过滤 ， 药物作用时间都较长 ， 都是长效GLP-1药物 ， 给药频次更少 ， 一句话形容就是简单粗暴 ， 它补充的更像是基础水平的GLP-1 。 前面也提到 ， 餐后分泌GLP-1更具治疗价值 ， 这类药物无法还原生理性GLP-1餐后三个“高峰”分泌 ， 这也是它们跟生理性GLP-1相比产生差异化效果的原因之一（比如生理性餐后分泌的GLP-1具有很强的抑制胃排空作用 ， 这对餐后血糖和减重至关重要 ， 但是长效GLP-1药物则痛失该功能） 。
与上述药物研发套路截然不同的是另一种思路：原装原配 ， 100%复制生理性GLP-1！通过外源性补充生理性GLP-1 ， 可将药物的半衰期由2分钟提升至15分钟 ， 作用时间延伸至2小时 ， 跟内源性餐后分泌GLP-1作用方式类似 ， 还原生理性GLP-1餐后三个“高峰”分泌 ， 最大化模拟生理 ， 确保GLP-1各项功能还原如初 。 基于这个研发套路诞生了贝那鲁肽 ， 也让“生理性GLP-1不能成药”一说不攻自破 。
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