文/陈根
泛素(ubiquitin)是一类存在于真核生物中的小蛋白 ， 由76个氨基酸组成 ， 主要功能是标记需要分解掉的蛋白质 。 其也可以标记跨膜蛋白 ， 参与蛋白质的膜泡运输 。 在细胞信号传导 ， 内吞 ， 以及DNA损伤修复中 ， 非典型泛素链占据着重要地位 。
泛素化是泛素分子在一系列特殊的酶作用下 ， 将细胞内的蛋白质分类 ， 从中选出靶蛋白分子 ， 并对靶蛋白进行特异性修饰的过程 。 这一过程一般是 ， 泛素先由E1活化酶活化 ， 然后被转移到E2结合酶 ， 最后由E2结合酶转交给E3连接酶 ， 再由E3连接酶找到蛋白底物完成泛素化修饰 。
可以说 ， 泛素化在蛋白质的定位、代谢、调节和降解中扮演着关键角色 。 同时 ， 它也参与着细胞增殖、凋亡、分化、转移、损伤修复等众多生命活动的调控 。 此外 ， 泛素化与肿瘤、心血管等疾病的发病也密切相关 。
作为近年来生物化学研究的一个重大成果 ， 泛素化已然成为开发新药物的热门对象 ， 其底物通常也被认为是蛋白质 。 但近日 ， 英国剑桥大学的研究人员发现 ， 泛素化的底物竟然可以不是蛋白质 ， 脂多糖也可以 。
【玛雅人|陈根：首次发现，泛素化底物可以不是蛋白质】研究人员利用泛素化酶（来自人类宿主细胞的提取物）以及不同菌株的细菌 ， 设计了一个体外重建泛素化实验 。 结果表明 ， 人类宿主细胞在抗沙门氏菌感染时的泛素化底物是脂多糖 ， 并且确定了泛素化修饰的具体位点是脂多糖上的脂质A ， 作用位点则可能是羟基、磷酸基团 。
为了进一步探究 ， 研究人员对HeLa细胞裂解物进行了分离纯化以及质谱分析 。 结果显示 ， 蛋白质RNF213就是以脂多糖为泛素化底物的E3连接酶 。 至于RNF213 ， 其是一种新型(591kDa)E3泛素连接酶 ， 它的E3连接酶活性结构域包括RZ结构域、RING结构域和动力蛋白样的AAA+结构域 。
其中RING结构域的缺失对RNF213的E3连接酶活性没有明显影响 ， 相比之下 ， AAA+结构域和RZ结构域对其E3连接酶活性则至关重要 。 换句话说 ， RNF213作为E3连接酶以脂多糖为泛素化底物 ， 参与了细胞抗细菌感染中由泛素化修饰介导的自噬机制 。
值得一提的是 ， RNF213在将泛素连接到脂多糖分子上之后 ， 还能够通过另一种E3连接酶进一步放大泛素化信号 ， 以促进沙门氏菌的自噬清除 。 未来 ， 这个发现有望拓宽泛素化药物的研发思路 。
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