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乙肝病毒是一种古老的小型嗜肝DNA病毒 ， 只有深入了解这种病毒结构 ， 科研人员才可以掌握开发有针对性的医药技术 。 接下来 ， 我们从HBV的结构、基因组和复制周期简要作个介绍 。
了解乙肝结构特点 ， 掌握HBV复制周期 ， 是开发新靶点的基础
【乙肝|了解乙肝结构特点，掌握HBV复制周期，是开发新靶点的基础】HBV的包膜是由脂质双层形成的 ， 其中包含小、中和大尺寸乙肝表面抗原（S-HBsAg、M-HBsAg 和 L-HBsAg）嵌入为跨膜蛋白 。 包膜围绕着一个由120个核心蛋白（HBcAg）二聚体形成的核衣壳 ， 它用来存储乙肝病毒基因组和聚合酶（HBV Pol） 。 乙肝病毒基因组 ， 由3.2kb松弛环状DNA（rcDNA）分子组成 。
它包含四个开放阅读框（ORF） ， 分别为编码聚合酶（P）、表面（S）、前核心/核心（C）和X 。 乙肝病毒的复制和转录受到其调控元件控制 ， 比如增强子、启动子（S1、S2、pre-core、core 和 X）；和衣壳化（ε）、聚腺苷酸化和复制信号 。 病毒基因组的一个重要特点是其ORF的重叠 。 重叠区域的缺失和非同义突变 ， 会影响HBV基因型的进化和pre-S 结构域的分化（感染过程中的关键） 。
乙肝病毒基因组的变异性 ， 不仅是由病毒适应性和HBV Pol缺乏纠正活性驱动的 ， 而且突变体也是由内源性（宿主免疫压力）和外源性（抗病毒药物和疫苗接种）因素施加压力导致的 。 全球已有发现pre-S1区域存在强选择 ， 该区域和编码HBV Pol间隔区的核苷酸重叠 ， 相对适应非同义突变 。 这些变体的积累为构象结构变化提供灵活性 ， 并对免疫选择压力做出反应 。
科研人员除了掌握HBV的主要结构还远远不够 ， 还需要深入了解HBV的复制周期 。 乙肝病毒复制周期开始于L-HBsAg与牛磺胆酸钠转运多肽 (NTCP) 的结合 ， 以介导病毒颗粒进入肝细胞 。 病毒被内吞并运输到细胞核 ， 而病毒衣壳则被去包膜 。
病毒基因组似乎通过核孔进入细胞核 ， 被宿主因子修复并转化为共价闭合环状DNA（cccDNA）的形式 。 目前为止 ， 科学家的共识是 ， 这种复制中间体与宿主蛋白结合形成了病毒微染色体 ， 作为病毒RNA转录的模板 。 生产出的五种病毒mRNA ， 包括前基因组RNA（pgRNA） ， 它是乙肝病毒复制的主要中间体 。
pgRNA被输出到细胞质中 ， 它的5' 端与HBV Pol结合并诱导包装过程 。 随后在核衣壳内 ， pgRNA被病毒聚合酶逆转录成为新的rcDNA 。 又或者是形成双链线性DNA（dslDNA） ， 并在HBVDNA整合到宿主基因组中发挥重要作用 。 成熟的衣壳 ， 可以将rcDNA递送至细胞核中 ， 增加cccDNA的含量 ， 或者与内质网（ER）中的HBV表面蛋白结合 ， 以病毒粒子的形式分泌到肝细胞外 。
小番健康结语：我们都知道 ， 目前全球HBV药物开发基本是针对HBV复制周期的 ， 所以深入了解复制周期每一个步骤都是科研人员十分关心的课题 。 可以简要归纳目前全球科研人员已掌握的HBV复制周期过程即：
HBV通过NTCP进行内吞作用 。 在细胞内 ， rcDNA进入细胞核 ， 在那里修复形成cccDNA 。 后者形成用于乙肝病毒RNA转录的病毒微染色体 。 pgRNA与胞质溶胶中HBV Pol结合以诱导包装过程 ， 随后合成HBVDNA 。 新的病毒颗粒在ER中组装并易位 ， 以病毒粒子的形成分泌到肝细胞外 。
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