【氯胺酮|氯胺酮结合机制获新见解】_原题：氯胺酮结合机制获新见解
（记者 王潇雨）近日 ， 上海脑科学与类脑研究中心竺淑佳研究组与中科院上海药物研究所罗成研究组合作 ， 解析了氯胺酮结合N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA受体）的结构 ， 并模拟找到了多个结合位点 。 这些发现为基于NMDA受体结构来设计研发新型抗抑郁药提供了重要的基础信息 。 相关研究成果近日在线发表在《自然》上 。
在人类大脑内 ， NMDA受体出现功能障碍会引起各种神经系统疾病：若这一受体过度抑制 ， 会表现出认知功能障碍、精神分裂症、自身免疫性脑炎；若该受体过度激活 ， 则会导致阿尔兹海默病、帕金森病、癫痫、脑缺血损伤、慢性疼痛及抑郁症 。
氯胺酮是目前发现的最受关注的NMDA受体抑制剂 ， 它可通过直接抑制NMDA受体 ， 快速、有效地缓解由于抑郁而引起的一系列症状 。 该药物近来已经被批准用于治疗抑郁症 ， 但其具有分离性幻觉、成瘾等副作用 ， 极大地限制了临床应用 。
如何基于氯胺酮结合NMDA受体结构 ， 来研发副作用更小且能快速起效的新药 ， 成为近年来科学家们的努力方向 。 “具体来说 ， 需要解析氯胺酮在NMDA受体上的结合位点 ， 并阐明氯胺酮与NMDA受体之间如何相互作用 。 这些都是设计新药的重要信息 。 ”竺淑佳介绍 ， 在成年哺乳动物脑内 ， NMDA受体表达最丰富是的两种亚型：GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B 。
“通过冷冻电镜 ， 在NMDA受体的跨膜区发现了氯胺酮的电子云密度图 。 这意味着 ， 氯胺酮的结合位点就在离子通道的门控与选择性过滤器中间的空腔内 。 ”竺淑佳说 。
接下来 ， 研究团队鉴定了GluN1亚基第616位天冬酰胺和GluN2A亚基第642位亮氨酸 ， 这两个关键氨基酸是参与氯胺酮结合的关键氨基酸 。 “这两个位点的突变会显著影响氯胺酮抑制NMDA受体通道活性的效力 ， 有力地证明了这两个关键氨基酸在氯胺酮抑制通道活性过程中发挥重要作用 。 ”论文共同第一作者、研究团队博士研究生张友谊介绍 。
在此基础上 ， 合作团队药物所罗成研究组进行了分子动力学模拟 。 结果发现 ， GluN2A亚基第642位亮氨酸对氯胺酮结合能的贡献最大 ， 其疏水侧链可与氯胺酮形成疏水作用 ， 同时发现了GluN1亚基第616位天冬酰胺会与氯胺酮形成氢键作用 。
该论文审稿人表示 ， 该研究提供了全新的高质量受体结构 ， 对氯胺酮结合机制的新见解 ， 尤其是理解R型和S型氯胺酮对映异构体的不同作用 ， 有助于未来开发新型NMDA受体通道阻断剂 。
中国科学院院士、结构生物学家张明杰认为 ， 研究阐述的结构信息 ， 在设计新的化合物时 ， 能降低药物成瘾等副作用 ， 有助于研发快速高效、低副作用的新型抗抑郁药 。
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【来源：健康报】
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