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【核糖核酸|乙肝药物发现，化合物6，可作为内化进入抑制剂】
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丁肝病毒和乙肝病毒的关系十分紧密 ， 丁肝病毒（HDV）是一种很小并有缺陷的RNA病毒 ， 它会感染已经长期携带乙肝病毒（HBV）的人类 。 HDV必须依赖于表达HBV抗原（乙肝表面抗原 ， HBsAg）的病毒包膜蛋白 ， 才能够形成自有的病毒颗粒 。
乙肝药物发现 ， 化合物6 ， 可作为内化进入抑制剂
HDV的病毒粒子直径约为36nm ， 病毒颗粒由双层脂质层组成 。 HDVRNA的复制 ， 是由宿主DNA依赖性RNA聚合酶-2 (RNA-Pol-II)独立于HBV进行的 。 在针对丁肝病毒方向 ， 以往全球还没有一种专门针对性抗病毒药物问世 ， 直到2020年7月31日 ， MYR公司研发的HEPCLUDEX?（现已被吉利德科学收购）在欧洲地区的德国、法国和奥地利上市 。
HEPCLUDEX?是一种病毒进入抑制剂 ， 沿着这个方向 ， 已有多种进入抑制剂处于临床前研究阶段 。 日本科研人员介绍 ， 他们发现新型噻唑烷二酮衍生物 ， 对乙肝病毒侵入的抑制作用 ， 并将科研成果发表在Antiviral Research期刊 。
科研人员认为 ， 当前依然需要开发治疗乙肝病毒（HBV）感染的新型抗病毒药物 ， 因为目前可用的药物 ， 还不能完全根除某些患者的慢性HBV 。 最近 ， 发现曲格列酮和西格列酮 ， 属于包括噻唑烷二酮 (TZD) 部分在内的化合物 ， 这些化合物被发现可以抑制HBV感染 ， 但它们目前在临床上不可用 。
科研人员在本研究当中 ， 合成了11种TZD衍生物 ， 即化合物1至11 ， 还检查了每一种化合物对表达NTCP的HepG2 细胞（HepG2/NTCP 细胞）中HBV感染的影响 。 研究结果表明 ， 在这些衍生物中 ， (Z)-5-((4'-(naphthalen-1-yl)-[11'-biphenyl
-4-yl)methylene)thiazolidine-24-dione（即化合物6） ， 显示出的抗病毒活性最高 ， IC50值为0.3μM ， 选择性指数（SI）为85 ， 但发现化合物6并不会影响HCV感染 。
经过化合物6处理后 ， 可以抑制原代人肝细胞（PHH）中的HBV感染 ， 但不抑制HepG2.2.15细胞或HBVDNA转染的Huh7 细胞中的病毒复制 。 此外 ， 科研人员还发现 ， 使用化合物6治疗能够显著削弱丁肝病毒感染 ， 并且抑制了乙肝病毒颗粒内化的一个步骤 ， 但不抑制前S1 脂肽或病毒颗粒与细胞表面的附着 。
科研人员的上述发现表明 ， 化合物6 ， 它是通过抑制内化过程 ， 进而干扰乙肝病毒感染的 。 从药物开发方向来看 ， 科研人员发现的化合物6 是HBV内化过程的抑制剂 ， 也属于进入抑制剂 。 化合物6 ， 抑制了乙肝病毒或丁肝病毒颗粒进入的一个步骤 ， 但不抑制其对细胞表面的附着；化合物6 ， 不抑制HBV复制和病毒颗粒的产生 。
小番健康结语：进入抑制剂药物开发方向 ， 已经为全球针对乙肝病毒复制生命周期中的更多步骤 ， 带来新的药物靶点 。 伴随着全球首个病毒进入抑制剂HEPCLUDEX?在欧洲上市 ， 主要针对HDV感染 ， 其预计可能将于今年在美国提交NDA申请 。
科研人员最近合成了11种噻唑烷二酮衍生物 ， 以检查对HBV感染的影响 ， 结果表明 ， (Z)-5-((4'-(naphthalen-1-yl)-[11'-biphenyl
-4-yl)methylene)thiazolidine-24-dione (6)（化合物6）被发现 ， 显示出最高的抗病毒活性作用 。
本研究已于2021年8月19日 ， 由日本山梨大学医学科学研究生院微生物学系、日本星药科大学医学化学研究所等科研院校科学家发表在Antiviral Research期刊 。
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