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本文由brainnews脑科学世界团队原创编译 ， 转载请联系授权 。
多基因风险评分(PRS)为识别AD高风险和低风险个体提供了可能性 。 然而 ， 对于使用什么方法计算遗传风险评分、如何模拟APOE（载脂蛋白E）影响、如何选择SNP（单核苷酸多态性）最佳P值阈值 (pT)以及如何比较两者之间的评分等问题 ， 目前还没有达成一致的研究方法 。
最近 ， 来自英国和比利时的学者在《Nat Commun》展示了他们的最新研究成果 ， 他们通过模拟发现使用两个预测因子APOE和PRS（不包括APOE区域）的模型可以实现预测AD风险的最佳预测精度 ， 展现了PRS作为评估个体 AD 风险的最佳策略 。
AD风险评分研究现状
AD是一种起病隐匿的、进行性发展的神经系统退行性病变 ， 临床特征在确诊前多年就逐渐发展 。 因此 ， 在发病前对AD风险进行预测极为重要 ， 也对临床实验中依据AD风险对参与者进行分层有重要意义 。
35%的AD风险因素可以通过教育、营养以及健康管理等方式改变 ， 有效地管理这些风险因素可以推迟AD的发病年龄 。 临床试验中有一点需要注意的是 ， 患者和健康对照的年龄需要匹配 。 因为随着寿命的延长 ， AD患病率不断上升 ， 如果对照组比患者年轻 ， 那么他们虽然现在没有发病但随着年龄的增长有一定的可能发展为AD 。
PRS作为全球广泛应用的风险评分 ， 可包括任意数量的SNP 。 尽管许多基因与疾病的发展和进展有关 ， 但AD是多基因疾病还是寡基因疾病尚无定论 。 同时对于AD应该使用何种PRS预测 ， 该领域尚未达成共识 。 因此 ， 作者研究了AD风险预测的各种方法和SNP选择方法 ， 为预测处于极高或极低风险水平的个体做出可靠的判断 。
结果
1.最佳p值阈值的选择
表1：PRS模型的模型描述
在该团队早期关于AD的PRS工作中发现 ， 对于不包括APOE区域的PRS（PRS.AD)比APOE区域建模为完整PRS一部分预测精度更高 。 作者结合了ADNI、ROSMAP、MSBB 和 MAYO 数据集 ， 观察到PRS的最佳P值阈值取决于APOE效应的解释方式 。
最好的预测精度(AUC = 74.1%)和解释的最高方差(R20.24)是通过 PRS.AD模型实现的 ， 其中PRS.no.APOE与APOE(ε2+ε4)相结合 ， 使用pT≤0.1 。 但是 ， PRS.full模型的结果显示出一种矛盾的趋势 ， 即当包括更多风险SNP时（放宽 pT 阈值） ， 预测准确性会降低 。
表2：使用不同P值阈值和APOE建模方法的AD病例对照数据集的PRS预测精度
为探究相同数据中得出这种相互矛盾结论的现象 ， 作者进行了多分型模拟研究发现ε4等位基因频率随着年龄的增长而降低 ， ε3频率增加 ， 而ε2频率保持大致相同（见图1） 。 APOE和ORS可作为为更年轻个体的AD风险预测因子 ， 但本质是由特定年龄的APOE等位基因频率分布导致 。
图 1 APOE 等位基因频率和年龄对遗传风险评分的影响
2.PRS计算方法的比较
作者使用PRS(C+T)方法来计算PRS 。 PRSice软件可以自动实现PRS(C+T)方法 ， 并对该软件实现PRS(C+T)的结果与其他6种不同的PRS计算方法的ORS和PRS的预测结果进行对比 ， 结果相似（见图2） 。 与之前的结论一致 ， 当APOE单独建模并随后添加到PRS时 ， 两个预测指标（AUC、R2）都更好 。
图 2 不同PRS方法（PRS(C + T)、PRSice、LDpred-Inf、PRS-CS、LDAK 和 SBayesR）对 ORS.full、ORS.no.APOE、PRS.full、PRS.no 的预测精度
3.基于人群的标准化
欧洲人群两个UKBB (N=364236)和1000 Genomes (N=503)数据集的PRS(C+T)分布 ， 这两个分布在pT≤5e-8、1e-5和0.1的P值阈值下非常相似 ， 但前者SD较后者小 。 出于易于使用的考虑 ， 作者决定在之后的研究中使用1000 Genomes数据集 ， 发现人群的标准化增加了病例对照样本的变异 ， 导致更多病例和对照分别高于和低于预定义的PRS 。
4.处于PRS分布极端个体评估方法
在病例对照数据集中 ， 当PRS针对总体进行标准化时 ， 正负极端的数量大于样本内的数量 。 PRS.AD观察到的OR和预测准确度最高（OR=124 ， AUC=88.2） ， ORS最低（OR = 10 ， AUC=74.6） 。 还使用不包括APOE评分展示了APOE-ε3纯合子中极端选择的结果 ， 极端的数量排除APOE时较低 ， 但使用 PRS.no.APOE 时准确度仍然很高（OR=95 ， AUC=95.7） 。 因此 ， 寡基因模型对于区分这些数据中的ε33病例和对照组没有用处 。
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