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医药研发技术和新药研究息息相关 ， 新的设计酶CRISPR/Cas9 RNA引导的核酸酶系统引起了科学家的兴趣 ， 这是一种提供直接攻击乙肝病毒基因组的先进技术 ， 我们就来谈谈乙肝病毒和CRISPR/Cas9近几年所遇到的一些技术路径问题和潜力 。
乙肝设计酶 ， 未来开发前景 ， 应识别各种HBV及最小脱靶效应
乙肝病毒（HBV） ， 是嗜肝病毒科的成员之一 ， 嗜肝病毒科是具有松弛环状DNA（rcDNA）基因组的小型非细胞病变病毒家族 。 当感染后 ， rcDNA基因组在感染细胞的细胞核中 ， 转化成为了共价闭合环状DNA（cccDNA） 。 乙肝病毒把人类当成了其唯一的天然宿主 ， 几乎只感染肝细胞 。
HBV基因组 ， 包含4个重叠的开放阅读框（ORF） ， 它们通过使用替代起始密码子编码7种病毒蛋白 。 HBV X（HBx） ， 它是HBV编码蛋白之中最小的 ， 存在所有的哺乳动物嗜肝病毒当中 。 HBx通常被认为是一种非结构蛋白 ， 而且已经被科学家证明 ， 在HBV生命周期、病毒-细胞相互作用以及HBV相关的HCC中发挥着多种功能意义！
难点：当我们了解HBV主要结构以后 ， 以现有抗病毒药物还无法治愈HBV感染 。 因为要想成功根除HBV ， 则需要灭活病毒基因组 ， 该基因组主要以游离共价闭合环状DNA（cccDNA）形式 ， 存在于宿主细胞之中 ， 在较小程度上 ， 会以染色体整合序列的形式存在 。
尚待解决问题：对设计核酸酶的未来开发应用前景 ， 必须能够识别各种乙肝病毒基因型 ， 并且可以导致最小的脱靶效应才行 。 包膜HBV的基因组 ， 包含一个环状、部分双链DNA ， 它是使用逆转录酶从RNA中间体合成 。 目前为止 ， 科学家已经发现了HBV基因组中 ， 有8种主要基因型（A至H） ， 在HBV感染细胞中 ， 病毒遗传信息 ， 就是人们熟知的以cccDNA（共价闭合环状DNA）形式存在附加体中 ， 在人类基因组中以整合DNA形式存在着 ， 上面也有提到 。
而且这种病毒库还特别持久 ， 让HBV治疗变得相当困难 。 现有主要有两种被科学家认可的方法 ， 即干扰素-α和核苷（酸）类似物 。 干扰素-α ， 主要有价格昂贵 ， 可能会导致严重不良反应等；核苷（酸）类似物通常需要长期甚至终身给药 ， 并且可能会发生基因逃逸突变 。
多数核苷（酸）类似物可以接近病毒抑制 ， 但还不能从体内完全地消除HBV ， 这主要是因为乙肝病毒DNA也是肝细胞DNA的一个组成部分 。 药物研发人员要想开发设计出 ， 完全治愈HBV感染 ， 就必须根除或至少大量减少受到感染肝细胞中的cccDNA 。
小番健康结语：到目前为止 ， 只关注到 ， 要想实现大量减少感染肝细胞中cccDNA的方法 ， 可能会和其他在研新药物结合使用 ， 比如免疫调节剂、小分子抗病毒抑制剂、RNAi等等 。 科学家在过去几年中 ， 已经至少开发了三种新技术 ， 比如锌指核酸酶 (ZFN)、转录激活因子样效应核酸酶 (TALEN)和最近人们热议的CRISPR/Cas9 RNA引导的核酸酶系统 。
潜力：实际上 ， 科学家已经在不同的测试系统中 ， 通过使用ZFNs、TALENs和CRISPR/Cas9 ， 实现了对HBV的直接抗病毒作用 。 但是 ， 正如最近小番健康介绍的 ， 这些新技术还有一些技术路径问题没有解决 ， 除了核酸酶的最佳传递与循环HBV毒株中最理想靶位点保护 ， 以及潜在的脱靶效应的高度相关问题 。
【科学家|乙肝设计酶，未来开发前景，应识别各种HBV及最小脱靶效应】这是一种好的潜在直接靶向cccDNA方法 ， 但科研人员还要解决上述问题 ， 才可能实现药物从临床前进入临床研究 。
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