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撰文：朱哼哼编审：王新凯排版：李雪薇在癌症生物学发展的这几十年里 ， 人们已经对癌症的起源达成了共识 ， 即在正常细胞在分裂过程中 ， 基因突变不断积累 ， 导致致癌基因激活、抑癌基因失活 ， 最终形成了癌细胞和肿瘤的发生 。 但事实上 ， 在每一个正常人的体内 ， 都有可能存在成千上万的 DNA 突变细胞 ， 然而只有在极少数情况下 ， 这些发生了 DNA 突变的细胞才会癌变 ， 导致癌症的发生 。 为什么？传统的解释是 ， 只有 DNA 突变的细胞数量达到一定临界值 ， 才会导致癌症的发生 。 而现在 ， 纪念斯隆凯特林癌症研究中心（MSK）的研究人员最新研究 ， 成功颠覆了这一传统认知 。
图 | 癌细胞（来源：scitechdaily）
MSK 癌症生物和遗传学大佬 Richard M. White 教授带领的研究团队 ， 在黑色素瘤斑马鱼模型中找到了控制黑色素瘤形成的“必需基因”——ATAD2 基因 。
他们在斑马鱼黑色素瘤易感模型中证实 ， 敲除 ATAD2 基因 ， 即使存在诸多致癌突变和抑癌突变 ， 细胞依旧无法癌变形成肿瘤 ， 而添加 ATAD2 基因 ， 细胞则重新获得了癌变的能力 。
因此研究人员认为 ， 基因突变虽然是癌症形成的关键驱动因素 ， 但并非所有具有突变的细胞都会癌变 。 细胞环境 ， 尤其是细胞中的某些特定基因 ， 与基因突变协同作用才能使正常细胞癌变 ， 这种环境或基因称为“致癌能力” 。 靶向细胞中控制细胞“致癌能力”相关基因 ， 或为癌症治愈提供了潜在可能 。 本研究的主要作者、MSK的Scott J. Callahan 博士更是激动的表示 ， “细胞癌变好比烧火 ，DNA 突变只是一根点燃的火柴 ， 如果没有木材或木头是湿的 ， 那么只能得到一瞬间的闪烁而无法燃烧起来 。 但如果有干燥的木头和火种 ， 那么整个就会燃烧起来 。 而在这个例子中 ， ATAD2 就是柴火 。 因此 ， 未来除了靶向 DNA 突变 ， 靶向 ATAD2 或许可以更有效地治疗癌症 。 ”
相关研究以“Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma”为题发表在最新一期的 Science 杂志上 。
黑色素细胞痣为什么可以不癌变
近年来 ， 通过基因组杂交和测序等先进的技术 ， 科学家们发现了一系列关键的细胞信号传导通路和相关基因 。 其中 ， BRAF 基因突变与黑色素瘤的形成密切相关 。 目前 ， 约 50%-70% 的黑色素瘤患者中均存在 BRAF 基因突变 。
【黑色素瘤|Science重磅：科学家找到癌症发生源头，治愈肿瘤有了新思路】2003 年 ， 就在 BRAF 致癌突变发现后不久 ， Pollock 教授等人便在黑色素细胞痣中发现了同样的突变 ， 并且突变率高达 82% 。 也就是说 ， 黑色素细胞痣虽然存在 BRAF 致癌突变 ， 却可以数十年保持不癌变状态 。
图 | 黑色素瘤（来源：NFCR）
2010 年左右 ， White 教授在读博士后期间发现 ， 斑马鱼黑色素瘤模型中 ， 许多癌细胞的基因特征更偏向于胚胎细胞而不是成熟的黑色素细胞 。
随后在对斑马鱼黑色素瘤模型基因改造的过程中 ， White 教授进一步发现 ， 在黑色素细胞发育的不同阶段引入 BRAF 基因会导致不同的结果 。 具体来说 ， 神经嵴阶段的黑色素细胞以及成黑色素细胞在引入 BRAF 基因突变后均会癌变产生黑色素瘤 ， 而成熟的黑色素细胞在引入 BRAF 基因突变后却并不会癌变 ， 反而形成了黑色素细胞痣 。
为了进一步证实这一现象在人类中也存在 ， White 教授和 Studer 博士合作 。 Studer 博士是人类多能干细胞（hSPC）领域的大佬 ， 他的研究包括利用人类血液细胞制造 hSPC ， 并通过 hSPC 为身体的任何不同组织 ， 例如大脑、肝脏、肺部等创建人体肿瘤模型 。
于是 ， White 教授和 Studer 博士利用 hSPC 制造了神经嵴阶段、成黑色素细胞阶段以及成熟阶段的黑色素细胞 ， 并将 BRAF 基因分别导入到上述细胞中 ， 然后将这些细胞植入小鼠体内 。 结果仍旧只有神经嵴阶段以及成黑色素细胞阶段的细胞能够形成肿瘤 。
这些结果表明 ， 仅基因突变并不足以让正常细胞癌变 。
谁赋予了细胞癌变的能力？
事实上 ， White 教授并不是第一个对这一现象感兴趣的人 。
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