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2020年诺贝尔化学奖授予了CRISPR/Cas9技术 ， 该技术全名为成簇规律间隔短回文重复序列 (CRISPR)——CRISPR 相关蛋白 9 (CAS9) 。 近年来 ， 该技术有关研究成果也常常荣登自然、科学等顶级期刊杂志 。 该技术在HBV领域 ， 未来将有哪些开发问题需要克服？
来源：诺奖官网 ， 2020年诺贝尔化学奖：法国女科学家埃玛纽埃勒?沙尔庞捷和美国女科学家珍妮弗?道德纳乙肝新药研发领域 ， CRISPR/Cas9还有很长道路 ， 需尊重科学规律
一、HBV生命复制周期
首先 ， 目前科学界认为慢性乙肝病毒（HBV）感染是导致LC和HCC主要危险因素 。 现有疗法 ， 主要是两类 ， 分别为干扰素（IFN）和核苷类逆转录酶抑制剂（NAs）被批准用于抑制HBV复制 ， 但NA药物方向 ， 伴随着相继研发并进入市场的拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定等 ， 它们被长期观察发现存在耐药风险问题 ， 而干扰素主要存在副作用问题 。
若想开发慢性乙肝新药 ， 依然需要围绕乙肝病毒生命周期的更多步骤“做文章” 。 乙肝病毒基因组以3.2kb部分双链松弛环状DNA（rcDNA）的形式存在于感染性颗粒中 。 在感染后 ， 乙肝病毒通过其受体人类牛磺胆酸钠协同转运多肽（NTCP）进入肝细胞 。
HBV基因组在细胞质中未被包裹 ， 随后被转运至细胞核 ， 在那里rcDNA被转化为共价闭合环状DNA（cccDNA） ， 科学界认为它是导致乙肝病毒复制的源头 。 cccDNA ， 作为合成基因组和亚基因组病毒转录本模板 。 HBV复制 ， 是通过前基因组RNA的逆转录发生的 。
二、CRISPR/CAS9需要克服的问题
其次 ， CRISPR/CAS9技术 ， 目前被科学界认为是灭活HBV基因表达最广泛方法 ， 其也代表着最著名的RNA引导核酸酶（RGN） 。 这些RGN通常由CRISPR RNA (crRNA) 组成 ， 它包含和预先定义的靶向DNA序列和反式激活crRNA (tracrRNA) 的互补序列 。
crRNA与其互补靶DNA之间的键 ， 决定着Cas9核酸酶的激活和DNA双链切割 。 越来越多临床前实验已经披露的数据表明 ， CRIPR/Cas9技术在抑制乙肝病毒复制和减少cccDNA核数量方向的作用 。 当然 ， 该技术目前也存在一些副作用 ， 如可能存在非目标切割率很高 。
最后 ， 为了实现在清除乙肝病毒方向获得更为理想结果 ， 已有临床前研究是通过切除整合的乙肝病毒DNA ， 需要使用多个单向导RNA（sgRNA） ， 但这种方法也可能导致脱靶裂解恶化 。 还有一个问题需要解决 ， 即CRISPR/CAS9技术需要改进其向肝细胞的传递 。 总体上看 ， 这项2020年诺贝尔化学奖得主开发的新技术 ， 还有很长一段路要走 ， 解决上述问题之后 ， 才可能开发出适合进入临床试验的候选药物 。
三、研发周期长 ， 多学科合作是特点
【核糖核酸|乙肝新药研发领域，CRISPR/Cas9还有很长道路，需尊重科学规律】小番健康结语：CRISPR/CAS9在HBV领域是一个很有潜力的研究方向 ， 其相关研究进展近年来频频登上全球权威学术期刊 ， 可见其重要性和含金量 ， 它也被科学界认为在未来可能灭活乙肝病毒基因表达的方法 。 但是 ， 目前这项技术还有许多问题需要克服 ， 短期内不太可能产生候选药物进入临床研究 。
现如今 ， 全球都非常重视科学技术人才 ， 尤其是在新药研发领域 ， 负责新药研发主力往往是由医学博士、药学博士和药物化学博士担任 ， 比较少出现高精尖科研人才赋闲在家情况 。 新药研发流程主要可分为两个阶段 ， 临床前研究和临床研究 ， 临床研究是新药研发中投入最高、周期最长、失败率最高的阶段 ， 它也是检验研究药物在人体中安全性和有效性的主要手段 。
当然 ， 临床前研究也很重要 ， 因为首先要把那“一滴水”研制出来！后面在动物身上做的急毒和长毒试验才有研究药物使用 ， 进行这个阶段目的是初步了解药物在动物身上的安全性和有效性 。 以上阶段都很难省略 ， 而且新药研发是一个多学科合作关系的特殊领域 。 深刻认识新药研发 ， 从尊重科学规律开始！每日业余科普时间有限 ， 实验室工作较为繁忙 ， 晚间写作 ， 上午发布原创文章 。 盼望读者朋友了解正确的新药开发一般流程 ， 理解其是具有不确定性的 。
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