冬虫夏草能抗癌？最新研究来了！已开始临床实验

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冬虫夏草近几年极度受追捧，价格昂贵， 300-600/克不等，相关产品介绍其含蛋白质氨基酸的游离氨基酸，其中多为人体必需氨基酸，还含有糖、维生素及钙、钾、铬、镍、锰、铁、铜、锌等元素。功效为“调节免疫系统功能、直接抗肿瘤作用” 。但2018年5月，原国家食药监总局（CFDA）重申“冬虫夏草不属于保健品” 。《药性考》记录其“味甘性温，秘精益气，专补命门” 。既然是药物，那冬虫夏草到底有没有抗癌作用呢？
1951年德国科学家卡宁厄姆从蛹虫草中分离出来虫草素。科学家研究证实冬虫夏草的活性成分是虫草素，化学性质为3'-脱氧腺苷（3'-dA），是一种天然核苷类似物。核苷类似物被细胞内酶激活发挥作用，对于许多肿瘤治疗方案来说非常重要。但是，3'-dA在血液中容易被腺苷脱氨酶（ADA）快速水解导致细胞摄取不足，另外需要依赖腺苷激酶（ADK）激活，因此只有极少量的活性虫草素被输送到肿瘤局部组织发挥作用。
因此，冬虫夏草的活性成分虽然可以发挥抗癌作用，但是亟需解决肿瘤局部药物浓度的问题。
近日。牛津大学与生物制药公司NuCana的研究团队合作进行研究。 NuCana公司利用其专利技术ProTide ，把源自喜马拉雅地区冬虫夏草中提取的虫草素经过化学修饰，开发出了一种新型抗癌药物——NUC-7738 。 NUC-7738可以在癌细胞内产生高水平的活性抗癌代谢物，其效力是虫草素的40倍，重要的是其可以克服关键的耐药机制，而且毒副作用较小。
这项研究以题为“The novel nucleoside analogue ProTide NUC-7738 overcomes cancer resistance mechanisms in vitro and in a first-in-human Phase 1 clinical trial”的研究论文发表在著名癌症研究学术期刊Clinical Cancer Research 。
ProTide已被用于生产NUC-3373和NUC-1031等抗癌核苷类似物。 ProTide主要是将保护性磷酰胺帽与核苷结合，减少其被酶水解，增加其活性成分的浓度。首先，研究团队使用ProTide技术合成了预激活或单磷酸化的3'-dA--NUC-7738 。
其次，该研究比较了NUC-7738和母体化合物3'-dA的抗肿瘤效果。通过测量多种癌细胞系的平均半抑制浓度（IC50）， NUC-7738显示出了更强的肿瘤抑制效果。另外， 3'-dA依赖于ADA和ADK ，但NUC-7738的效力大部分不受ADA或ADK抑制的影响。
为了鉴定哪些基因失活后导致对3'-dA和NUC-7738产生耐药性，研究团队使用近单倍体人类细胞系HAP1进行了插入突变筛查。
结果显示， ADK HINT1 NUDT2 SMARCA4 UBE2G1 and CREBBP这几个基因与3'-dA产生耐药有关。接着研究团队用3种不同浓度的NUC-7738进行筛选。与3 ' -dA的筛选相比， ADK基因没有相关性，而令人惊讶的是， HINT1基因（参与嘌呤代谢）在所有三个筛选中都被强烈富集。在HAP-1细胞系敲除HINT1和单细胞来源的HINT1敲除细胞，对NUC-7738的敏感性降低，但对3 ' -dA没有影响。
研究团队进一步对NUC-7738和3 ' -dA的下游机制进行了分析，它们主要影响mRNA的表达，其中小于30%的是非编码RNA或假基因。 NUC-7738和3 ' -dA处理后下调的基因主要富集在参与细胞生长信号(PI3K-AKT-MTOR NOTCH或wnt - β - catenin信号) ，细胞分裂(有丝分裂纺锤体， G2M检查点)和DNA修复(UV-response_U或DNA修复) 。 NUC-7738处理明显抑制NF-kB-p65的入核。接下来，研究团队进行动物实验，因为龋齿类动物血液中NUC-7738的半衰期不到2分钟，无法进行测定。实验采用比格犬确定了NUC-7738的最大非毒性剂量。
在成功的细胞和动物实验基础上，研究团队启动了NuTide：701试验，这是第一个I期剂量放大/扩大研究，在常规治疗耐药的晚期实体瘤患者中评估NUC-7738的安全性/耐受性、药代动力学和药效学。爱丁堡、纽卡斯尔和牛津3个中心参与了1期临床实验。截至2021年6月1日，已登记28名晚期癌症患者。患者对 NUC-7738 的耐受性良好，显示出令人鼓舞的抗癌活性，未报告剂量限制性毒性。

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