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前段时间 ， 有一位资深的长期发布肝病新药创作者-肝脏时间 ， 有读者留言反映这位作者一直提到基因编辑技术CRISPR-Cas9和很快将应用到乙肝临床研究 。 其实 ， 从最近因安全性问题 ， 美国FDA叫停一项使用该技术的临床研究 ， 不难看到一项重要的基础研究从问世到转化 ， 后面还有很漫长的路需要走的 。
来自：诺奖官网 ， 两位女科学家因CRISPR-Cas9获得化学奖项乙肝研究领域一项新技术 ， CRISPR-Cas9应用 ， 仍有漫长道路需要走
一、CRISPR-Cas9问世才过去一年
我们都知道一点 ， 无论是新药动物实验还是随后的新药临床试验 ， 主要考察的都是药物安全性和有效性 。 自2020年两位科学家被授予诺贝尔化学奖以来 ， CRISPR-Cas9相关研究被发表在权威医学领域期刊也越来越丰富 ， 这两位科学家的名字是Emmanuelle Charpentier和Jennifer A. Doudna 。
至少从目前的全球乙肝研究进展看 ， 由于乙肝病毒复制模板 ， 我们称它为共价闭合环状DNA（cccDNA） ， 它是高度稳定的驻留在肝细胞核中的 ， 因此当前全球已经获批药物都很难消除cccDNA 。 cccDNA在细胞核中 ， 具有染色质样结构 ， 并受到了表观遗传调控 ， 因而可以作为乙肝病毒转录的模板 。
二、有潜力不代表很快有实质进展
现在的医药研发正在研究 ， 抑制cccDNA或者破坏cccDNA形成以及沉默转录的新疗法 ， 由此 ， 我们引申出了基因编辑技术CRISPR-Cas9 ， 这种新技术在慢乙肝新药研发领域 ， 显然在针对cccDNA方向表现出一定的潜力 ， 但它确实还有许多问题没有解决 。
全球已有高度复用CRISPR-Cas9 核酸酶和Cas9 切口酶 ， 被开发用于同时靶向乙肝病毒基因组的三个主要结构域 。 在有的临床前研究数据中 ， 也曾经看到了上述技术在调降乙肝e抗原和乙肝表面抗原方面的潜力 。
但是 ， 先不要高兴得太早 ， 因为CRISPR-Cas9虽然表现出抑制HBV复制的高效潜力 ， 却在效率、递送、适应性以及特异性方向仍然需要提高 。 运用CRISPR-Cas9技术开发慢性乙肝在研新药和其他新机制药物的主要区别是 ， 它被证明对cccDNA具有靶向性 ， 有可能消除cccDNA或者是让cccDNA的转录失活 。 但仍然是那句话 ， 这项新技术还只是2020年问世的 ， 一项基础研究应用于临床研究 ， 后面还有很漫长的路需要走的 。
三、偏听则暗 ， 兼听则明
想要沉默乙肝病毒复制模板cccDNA ， 全球并不是只发现基因编辑技术CRISPR-Cas9 ， 比如 ， 通过靶向HBx也可能对沉默cccDNA有益 。 至少从目前来看 ， 要想运用基因编辑来开发候选药物以一种比较安全、高效的递送方式 ， 从所有受到乙肝病毒感染肝细胞中消除cccDNA是很难两全其美的！说成白话 ， 既要清除cccDNA又要安全 ， 目前CRISPR-Cas9还有技术路径需要攻克 。
安全性方面问题 ， 行业内人士相信都已经通过近期FDA叫停一项该领域相关临床研究可知一二 。
【基因编辑|乙肝研究领域一项新技术，CRISPR-Cas9应用，仍有漫长道路需要走】
小番健康结语：CRISPR-Cas9在慢性乙肝新药研发方面 ， 仍然有很长的路要走 ， 特别是这种新疗法应用于临床研究更需要慎重 。 也有读者在百家号留言反映肝脏时间创作者对新药研发和新药临床试验的一些不太正确的描述 ， 据小番健康所知 ， 新药临床前研究很少有医生参与 ， 换言之 ， 很少有临床医生在从事新药研发工作 ， 临床医生主要负责的是新药临床试验工作的 ， 读者朋友们需要加以区分 。
还有读者反映 ， 有些内容没有看懂 ， 其实 ， 真正难的应该是新药研发中的药物制剂、检验、合成等知识 ， 这些并没有介绍 ， 估计也不太感兴趣 。 以往科普主要还是公开在药企或者是医学杂志上的研究进展 ， 并加以解读 ， 以供朋友们了解 ， 这些知识其实并不难 。
新药研发有很多不确定性 ， 虽然 ， 最近各大媒体都报道了英国葛兰素史克公司的在研乙肝新药ASO-GSK836发表在权威期刊上的临床试验数据 ， 不过 ， 一种候选药物即使是完成了III期临床试验 ， 在评审环节也可能还需要提交补充数据 。 高兴之余 ， 还是建议对新药研发保持耐心 ， 平常心看待这个研究领域进展 。 总体上 ， 药物试验离不开安全性和有效性评价 ， 二者缺一不可 。 I期、II期、III期是一个药物安全性和有效性逐步递增的过程 ， 所以 ， I期试验多在健康志愿者中进行 ， 经过临床专家证明其安全性以后 ， 才可能允许进入Ib期或者II期 。
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