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在HEP DART 2021大会上 ， 研究人员带来了一种新型二氢喹啉酮类药物研究进展 ， 该先导化合物用于减少 HBV 表面抗原 (HBsAg)具有肝脏靶向特性！值得一提的是 ， 这种新先导物是基于罗氏 (Roche) 制药早前已终止的RG-7834基础上 ， 研发出的一种衍生化合物 。
乙肝药物发现 ， 基于RG-7834衍生物 ， 可减少HBsAg兼具肝靶向性
一、研究背景
研究人员介绍 ， 慢性乙肝（CHB）的特征是血液循环中存在高水平的乙肝表面抗原（HBsAg） 。 干预CHB的一个主要目标是减少或消除这种抗原血症；然而 ， 目前含有聚乙二醇干扰素 α或核苷（酸）类似物（NUC）的相关药物未能做到这一点 。
在本次大会上 ， 在动物模型试验中 ， 我们开发出了一种新型二氢喹啉酮 (DHQ) 家族 ， 它代表着首个具有可靠和有潜力的小分子化合物 ， 已被证明可降低血液循环中HBsAg水平 。HBsAg的下降 ， 是化合物对HBsAg mRNA水平的影响结果 。
自2018年首次报道二氢喹啉酮 (DHQ) 化合物 RG-7834作为有效的乙肝病毒表达抑制剂以来 ， 已有数十种结构多样化的 DHQ在科学期刊和专利中公开 。 然而 ， 在RG-7834观察到的CNS可靠性指出了对该类化合物安全性方面问题 。 由于未公开的毒性问题 ， 罗氏制药终止了RG-7834后续开发 。
【乙肝药物发现，基于RG-7834衍生物，可减少HBsAg兼具肝靶向性】二、研究方法
基本原理是 ， 和追求高度全身生物可利用度先导化合物的常规医学实践相反 ， 将全身性RG-7834转化为一种具有低至中等生物利用度但肝脏暴露和肝脏/血浆比率高的选择性新DHQ 。 研究人员认为 ， 使用对肝细胞（HBV靶向细胞）更具选择性的药物 ， 是一种最大限度地减少或消除因RG7834不适当分布到其他组织而导致不必要副作用的方法 。
因此 ， 肝选择性DHQ化合物在提高这一新型抗HBV化合物家族的安全性方面具有巨大潜力 。 在大会上 ， 报告了通过安装有机阴离子转运多肽蛋白 1B1 (OATP1B1) 和 1B3 (OATP1B3) 的识别元件来开发肝脏靶向 DHQ 衍生物的方法 ， 这些多肽蛋白在肝脏肝细胞中含量丰富 。
三、研究结果
结果表明 ， 研究人员成功开发了RG-7834衍生物作为OATP1B1 和 OATP1B3 的底物 ， 产生了一种在生化和细胞检测中有效的先导化合物 ， 穿透血脑屏障 (BBB) 的风险较低 ， 并且在小鼠药代动力学 (PK) 研究中 ， 在肝脏与血浆中表现出较高的肝选择性！
基于RG7834的结构及其药物分子ADME(吸收、分布、代谢和排泄)和PK谱分析 ， 研究人员在RG7834的侧链中加入了一个额外的酸基团 。 通过增加tPSA和调节新分子的cLogP/LogD ， 确定了一种在 PAPD 5 和 7 酶测定以及 HBV mRNA 降解细胞测定中都有效的新先导物 。 进一步的评估表明 ， 与 RG7834 不同 ， 发现的新先导化合物是OATP1B1 和 OATP1B3 的底物 ， 这可能会促进肝脏吸收 。
这一体外结果被转化为体内环境：在小鼠PK研究中 ， 新的先导物表现出要比RG7834更好的肝选择性分布特性 ， 8
四、临床前核心梳理
小番健康结语：在HEP DART 2021大会中 ， 研究人员
以往 ， 在新型二氢喹啉酮 (DHQ) 家族中已确定可降低乙肝表面抗原水平 ， 因此 ，
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