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HBV核心抑制剂 ， 是开发慢乙肝在研新药热门靶点之一 。 在HEP DART 2021大会上 ， 研究人员带来了Assembly Biosciences开发的多种在研HBV核心抑制剂研究进展 。
在研乙肝新药VBR ， 核心抑制剂开发进展 ， HEPDART2021大会发表
一、核心抑制剂主要作用机理
研究人员介绍 ， 核心抑制剂是一类新的抗病毒药物 ， 当联合用药时 ， 有可能深化病毒抑制并提高慢性乙型肝炎 (cHBV) 感染患者的功能性
【在研乙肝新药VBR，核心抑制剂开发进展，HEPDART2021大会发表】相信针对这两种MOA的活性来开发创新药物 ， 可能实现更高的临床转化价值 。 Assembly公司目前HBV管道中 ， 已有三个正在开发的HBV核心抑制剂组合 ， 每个核心抑制剂都是基于这两种MOA的效力来增加抑制HBV复制 。 Vebicorvir (VBR)， 目前处于2期联合研究阶段；ABI-H3733处于1期研究；ABI-H4334最近被提名开发 ， 并已进入IND支持研究 。
二、以往关于VBR试验数据
Vebicorvir (VBR) 属于二苯并噻嗪结构类别 ， 在体外研究对抗新病毒颗粒形成的EC50 为 0.15 mM ， 对抗从头 cccDNA 形成的 EC50 为 2 mM 。 在健康受试者的1a期临床评估结果表明 ， 以100毫克至1000毫克剂量使用增加了暴露量 ， 药物平均半衰期约为 24 小时 。
在cHBV患者中进行的1b期28天研究中 ， 当VBR以100毫克至300毫克的剂量每日给药1次时 ， VBR证明了对血清HBVDNA和血清RNA的剂量依赖性抗病毒抑制作用 ， 在300毫克时达到最大抑制（平均最大减少与基线相比 ， HBVDNA 为 2.8 log10 IU/mL） 。
在2期临床研究期间 ， 对初治 (TN)乙肝e抗原（HBeAg）阳性和病毒学抑制（VS）e抗原阳性或e抗原阴性cHBV患者 ， 随机接受VBR或安慰剂加核苷（酸）类逆转录酶抑制剂（Nrtl）治疗24周 。 研究人员观察到 ， 在TN和VS人群中 ， 与单独使用核苷类药物相比 ， VBR+Nrtl组合可导致更深的抗病毒抑制作用 。 符合条件的受试者 ， 随后在扩展研究中接受了VBR+Nrtl 。
符合中断治疗标准的扩展研究中的受试者（在第 52 周或更晚时 ， 总 HBV 核酸 [DNA + pgRNA
<20 U/mL 和 HBeAg ≤5 IU/mL ≥6 个月）停止联合治疗以评估持续病毒学应答(SVR) 。 在符合停止标准的41名受试者终止治疗后 ， 尽管他们的病毒抑制水平较长 ， 但在第4周和第16周之间观察到病毒学反弹！停止标准将被完善以供未来研究 。
三、正进行多项2期三联疗法
VBR耐受性良好 ， 平均治疗持续时间为76周 。 病毒序列分析未发现治疗期间核心抑制剂替代的富集 ， 并且与核心抑制剂替代与治疗中断后复发的时间无关 。 基于其抗病毒活性和安全性 ， 目前 ， VBR正在进行两项2期临床研究评估 ， 这两项研究分别是VBR与Nrtl和第三种药物联用 。 在第一项研究中 ， VBR+Nrtl组合正在与加拿大杨梅生物制药（Arbutus Biopharma）的小干扰RNA（siRNA）AB-729进行联合使用；第二项研究中 ， 正在评估VBR+Nrtl+Peg-IFNα 。
小番健康结语：总体来看 ， 在HEP DART 2021大会上 ， 研究人员带来的HBV抑制剂开发进展主要是Vebicorvir (VBR)， VBR正在进行多项2期研究 ， 在其中一项已完成的2期研究结果表明 ， VBR具有良好的安全性和耐受性 ， 将其与核苷类药物联用时 ， 相比单独使用核苷 ， VBR+Nrtl组合可产生更深入的HBVDNA和pgRNA抑制效果 。
目前 ， VBR正在进行的2期研究是三联疗法 ， 三联疗法的目的是积极研究第三种机制的潜力 ， 以建立在VBR + NrtI的抗病毒活性之上 ， 作为有限疗程和功能性治愈方案的关键组成部分 。
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