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我们从何处来？我们是谁？我们向何处去？
我们向衰老、向死亡而去 。
衰老 ， 是大多数生物不可避免走向的结局 。 对衰老的研究 ， “为什么会衰老”、“可不可以不变老”是科学史上最深奥、也最吸引人心的研究之一 。
在衰老的研究中 ， 先后提出的学说不下数十种 ， 有些已经成为历史 ， 有些仍然熠熠生辉 ， 遗传学说、端粒学说、自由基学说、营养学说等 ， 你方唱罢我方登场 ， 九大衰老标志物就像衰老领域的“九大护法” ， 彼此牵连 ， 难分胜负 ， 谁也不能证明自己就是导致衰老的真正元凶 。
而近期的一项研究 ， 让这一领域再掀波澜 ， 沉寂许久的“差错灾难学说”再次吸引了人们的目光 。
“差错灾难学说”是在1963年由化学家Leslie Orgel提出 ， 他认为衰老的原因在于RNA翻译失误 ， 导致有缺陷的蛋白质被合成 ， 错误的蛋白质越来越多 ， 破坏了正常的生理功能 ， 最终引发衰老 。
在当时并没有充分的研究证据去支持这一理论 ， 近年来也有一些证据提示错误蛋白的累积会加速衰老 ， 包括：
啮齿类中的长寿明星、寿命长达30年的非洲裸鼹鼠和只能活2-3年的实验室小鼠四五七相比 ， 体内错误合成的蛋白质更少；
对酵母、果蝇和线虫进行基因改造 ， 提高蛋白质合成的准确性后 ， 它们的寿命延长了23% 。
近期 ， 来自瑞士苏黎世大学Erik B?ttger及其同事的研究 ， 首次证明了错误蛋白质的合成会导致哺乳动物寿命缩短 ， 衰老加速 。 该研究于3月2日发表于Science Advances 。
“这项研究填补了一个关键的空白 ， 我们终于可以肯定：错误合成的蛋白质是衰老的加速剂 。 ”美国西北大学分子生物学家Richard Morimoto 评论道 。
为了验证“蛋白质合成过程中的失误”是否会导致哺乳动物衰老 ， 研究人员对小鼠进行了基因改造 ， 得到Rps9 D95N 杂合敲入小鼠 ， 这种小鼠具有容易出错的核糖体 ， 在翻译过程中产生更多的错误蛋白质 ， 一个例证就是：翻译错误导致产生的蛋白质长度过长的情况 ， 在Rps9 D95N小鼠的发生率是普通小鼠的两倍 。
这些Rps9 D95N小鼠在年轻时与普通小鼠在外形上几乎没有区别 ， 看起来非常健康 。 但是到了9个月时（相当于30多岁的人类） ， Rps9 D95N小鼠开始出现明显的早衰表现 ， 包括脱发、毛色变灰、驼背、胸部变形 。 而普通小鼠到16个月时才会有其中一种表现 。
在身体构成方面 ， Rps9 D95N小鼠在9个月时就开始体重减少、皮下和内脏脂肪含量下降 ， 而在普通小鼠要在18个月、人类要在65岁之后才会出现消瘦的现象 。
在运动功能方面 ， 和普通小鼠相比 ， Rps9 D95N小鼠步速更慢、游泳能力也更差 ， 经常久坐不动 。
不仅如此 ， Rps9 D95N小鼠还表现出了过早的贫血 ， 血液中淋巴细胞减少、单核细胞增生 ， 脾脏髓外造血 ， 而这些都是走到鼠生最后阶段的小鼠才有的特征 。 病因不明的贫血也是老年人类容易出现的症状 。
Rps9 D95N小鼠还表现出了早衰的分子迹象 ， 和同龄的普通小鼠相比 ， 它们体内产生的自由基更多、氧化损伤更严重、端粒长度缩短更快、表观遗传更趋向于衰老时甲基化状态 。
更重要的是 ， Rps9 D95N小鼠早亡的风险和普通小鼠相比 ， 提高了7倍 ， 它们在6.5个月（30岁左右）就开始出现死亡 ， 在16个月时 ， 死亡速度加剧 ， 由此可见 ， 降低蛋白质还会缩短寿命 。
图注：普通小鼠（灰色）和Rps9 D95N小鼠（粉色）生存期曲线
总而言之 ， 这项研究证明了蛋白质的错误合成将导致衰老加速和寿命缩短 ， 而下一个亟待解决的问题是——它是如何导致衰老的？蛋白质的错误合成与人类老年疾病是否相关？
【Science子刊：错误蛋白质合成是加速衰老、缩短寿命的重要原因！】
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