中药不良反应的发病机制 _不良反应的

中药不良反应的发病机理颇为复杂,既与药物本身的作用增强有关,也与机体靶器官的敏感性增强有关;既与药物体内代谢异常有关,也与机体生理生化机能异常有关。各种因素单一或相互作用即可导致中药不良反应的发生。

第一节A型药物不良反应的发病机制
A型药物不良反应的发病原因、发生机理主要表现为药物代谢动力学和药物效应动力学两方面的异常。
1.药物效应动力学方面
药物效应动力学有三方面的因素可以导致A型药物不良反应。
是由于药物治疗效应的增强和扩大,如具有止咳平喘作用的苦杏仁主要有效成分为苦杏仁苷,含量约3%,冶疗量口服给药的苦杏仁经消化酶和苦杏仁酶分解后逐渐产生少量的氢氰酸对呼吸中枢呈轻度抑制作用,使呼吸运动趋于平稳安定而达到止咳平喘的治疗效应。但若服用杏仁剂量过大(儿童10~20粒,成人40~60粒),苦杏仁苷经分解后产生大量的氢氰酸,则可抑制细胞内呼吸,使细胞氧化反应停止,引起组织窒息细胞内缺氧,出现氰化物中毒反应,严重者可引起死亡由于苦杏仁苷口服后易经胃肠道消化酶分解产生氢氰酸,因而苦杏仁口服毒性较静脉注射大二是由于药物的作用广泛,治疗范围大,专一性不够,当我们将其中的某一或某些作用作为治疗作用时,而另一些与用药目的无关的作用就成为药物的副作用。尤其是中药成分复杂,一味中药就含有多种有效成分,相当于一个小复方,因而其作用广泛,往往涉及多个系统,更何况我们在临床上还大多采用中药复方,一个复方可能包含几种、十几种甚至几十种中药,这样的复方成分之复杂可想而知,作用之广泛显而易见一般而言,药物的作用越广泛,其副作用就可能越多。如千金子辛温有毒有泻下逐水作用,可治疗水肿胀满,二便不利的水肿;有破血通经作用,可治疗瘀血阻滞、经闭不通;有攻毒杀虫作用;可治疗恶疮肿毒、药食中毒。当我们以其泻下逐水,用来治疗水肿时,其破血通经作用就成为副作用,可能引起妇女月经过多或流产;当我们以其破血通经,用来治疗腹中痞块或经闭痛经时,其泻下逐水作用就成为副作用,可能引起腹痛腹泻;当我们以其攻毒杀虫,用来治疗恶疮肿毒时,其泻下逐水作用、破血通经作用就成为副作用,可能引起腹痛腹泻、月经过多或流产等。可见随用药目的的不同药物的治疗作用和副作用在一定条件下可以相互转化。三是由于机体靶器官敏感性增高,表现为不同个体量反应上的差异,即所谓“高敏性” 。
一般而言,药物的常用剂量只是绝大多数人的平均值就不同个体而言又有其最适合的剂量。大多数人最适合的剂量与平均值相差并不大,只有极少数人的最适合剂量与平均值相差很大,对某一或某些药物的反应十分敏感,一般人的治疗量即超过了其所能耐受的最大限度而出现不良反应。如青黛,中药学著作记载其无毒,有清热解毒、凉血消斑、定惊止痉等作用,可入散剂或入丸剂,剂量1.5~3g多数人无不良反应仅部分患者用药后有轻度恶心、呕吐、腹痛腹泻、胀等胃肠道刺激症状;但极少数高敏性病人用此剂量后即会出现严重的毒副作用,如转氨酶升高、头痛、浮肿、甚至骨髓严重抑制、红细胞减少、血小板减少、胃肠道反应强烈等。
2.药物代谢动力学方面
药物代谢动力学方面,与药物在体内的吸收分布、生物转化排泄过程异常有关。药物由给药部位进入血液循环的过程即药物的吸收,中药最常用的给药途径是口服给药。药物经胃肠道粘膜吸收,由门静脉通过肝脏而进入体循环。药物吸收速度的快慢、吸收量的多少,与药物的剂型、溶剂的性质、脂溶性的高低、分子量的大小用药的剂量、合用药物及机体的机能状态等有关。若吸收量低于有效水平则达不到预期疗效,若吸收量高于正常水平就可能增加药物的毒副作用如将具有抑制胃肠蠕动作用的药物与含有毒性成分的中药合用由于胃肠蠕动减慢,药物在肠内停留的时间延长,吸收量大大增加,尤其是毒性成分的吸收量增加,就可能诱发或加重药物的不良反应,引起药源性疾病。药物吸收进入血液循环后,广泛分布于各器官组织,药物在体内的分布情况与药物血浆蛋白结合率的高低、脂溶性的高低、分子量的大小以及药物与组织亲和力等因素有关,药物在体内分布的不同是药物选择性作用的基础。一般来说,药物在体内分布越广泛则其作用就越广泛而选择性就越低副作用也就越多。药物在体内的分布一方面影响到药物作用的快慢强弱久暂同时也直接影响到药物毒副作用的多少和强弱。如有些中药分子量较小脂溶性高,药物就容易通过血脑屏障进中枢,既具有明显的中枢治疗作用也可能产生中枢神经系统方面的不良反应;同理,若药物的分子量大,脂溶性低,就不易出现中枢神经系统方面的毒副作用。药物在体内经过生物转化而失去活性的过程称作代谢,药物代谢的主要器官是肝脏,药物经过肝细胞滑面内织网中的肝微粒体药物代谢酶(肝药酶)进行转化代谢,肝药酶活性的高低与药物作用的强弱、作用时间的长短成反比。机体内参与药物代谢的酶除肝药酶之外还有一些特异性酶如单胺氧化酶、儿茶酚氧位甲基转移酶、胆碱酯酶等。这些酶专一性高,只对其特异性物质进行代谢。由于遗传基因的不同,个体之间参与药物代谢的酶的活性高低存在一定差异,这就必然影响药物的疗效和不良反应的发生而且药物之间的不合理合用还会影响酶对药物的代谢,出现药物单用所没有的毒副作用,如将麻黄(或含有麻黄的中成药)与抗结核药异烟肼合用,异烟肼有抑制酪胺灭活作用,能间接增强去甲肾上腺素能神经的功能,而麻黄中所含的麻黄素具有兴奋肾上腺素受体和促进去甲肾上腺素能神经末梢释放递质去甲肾上腺素的作用,合用后就会使去甲肾上腺素能神经的功能增强,交感神经兴奋,血管收缩,引起血压升高,甚至出现高血压危象药物的代谢产物或部分药物原形排出体内的过程即药物的排泄,由于药物的主要排泄途径是肾脏,肾功能不良的患者药物的排泄速度减慢,容易发生蓄积中毒。同时还应读注意到不当的联合用药可能影响药物的排泄,而发生毒副作用。如将含鞣质高的药物(石榴皮、地榆、五倍子、大黄、虎杖等)与磺胺类药物合用,因为鞣质可与磺胺类物质结合,使磺胺类药物排泄减慢,导致血浆中、肝内药物的浓度增高,严重者可引起中毒性肝炎。在临床上,中药与中药配伍应用、药与西药联合应用的现象十分普遍。因此,我们必须认识到、凡是药物合用后在吸收、分布、代谢、排泄过程中可以相互影响、相互作用的,均可能使药物吸收量显著增加,使血浆中游离型药物的浓度显著增高,使药物代谢的速度显著减慢,使药物的排泄速度显著减慢,其结果都有可能使血浆药物浓度增高,药物的治疗作用和毒性作用增强,不良反应增多和加重。
第二节B型药物不良反应的发病机制
导致B型药物不良反应的原因或是由于药物方面的异常,或是由于机体方面的异常,或是由于两方面的异常同时存在。正是由于B型不良反应的这种异常性,因此较难用一般药理学理论即从药物的化学成分药理作用对其进行预测和解释。
1.药物方面异常
药物方面的异常包括药物有效成分分解所形成的分解产物、药品制剂中的添加剂、赋型剂、稳定剂、着色剂、制剂中的杂质以及药物有效成分的代谢产物,所有这些药物方面因素的异常,都可能引起药物不良反应。
【中药不良反应的发病机制】中药由于其自身的特性,确实存在较西药更多的不稳定因素,可归纳为以下三点:一是中药成分复杂,甚至药物中所含的某些成分我们至今还不十分清楚。一味中药中即含有几种甚至几十种成分,而临床上应用最广泛的还是复方中药和复方制剂,其成分的复杂程度是显而易见的,而且中药的有效成分中,还有相当一部分是大分子物质,具有很强的抗原性本身就是半抗原或完全抗原,极易引起变态反应。二是中药进入体内后,在生物转化过程中所产生的变化十分复杂,中药的代谢产物尤其是某些中间代谢产物,是否还具有活性,能否损伤机体的组织结构、干扰机体的生理生化功能而引起不良反应,有关这方面的内容研究得还不够深人,其机理目前还不十分清楚。三是中药制剂的质量问题。中药除汤剂外还有各种中成药制剂可谓品种繁多、应有尽有,如丸剂(水丸蜜丸、糊丸、浓缩丸)、片剂、丹剂、膏剂(软膏、黑膏、蜜青)散剂、胶囊、露剂、酒剂、酊剂、锭剂、注射剂、口服液、控释剂等。中成药制剂在生产过程中的制剂工艺是否合理,质量控制是否可靠,产品质检是否严格,在贮藏运输过程中是否按要求进行保管检查,这些因素都可能直接或间接地影响药品的质量,甚至成为引起不良反应的危险因素。
2.机体方面异常
机体方面的异常主要有三方面,一是由于靶器官的异常。如果说靶器官异常、靶器官对药物的敏感性增高而导致的A型药物不良反应属于靶器官的量变的话,那么因靶器官异常导致的B型药物不良反应则属于靶器官的质变。可引起靶器官的质变的原因很多,诸如年龄、性别体重、精神状态、病理状态等因素均可引起靶器官的质变。如人参毒性很小,小鼠口服人参连续用药1月未见明显不良反应,大鼠长期服用人参浸膏亦未发生明显的毒副作用。但有报道有人口服治疗量的人参后即出现恶心呕吐、腹泻便溏、语言不清等严重的不良反应,据分析可能与靶器官的异常变化有关。二是由于机体的遗传背景异常。如先天缺乏葡萄糖6磷酸脱氢酶的患者,应用氧化性很强的药物后即可能发生急性溶血性贫血。有报道一患者口服治疗剂量的板蓝根糖浆后发生急性溶血性贫血,即可能与体内缺乏葡萄糖6—磷酸脱氢酶有关。一般而言,遗传背景的异常具有家族性。如一咽痛患者,以胖大海2枚泡水代茶饮约2小时后即小腹胀痛尿血。停药1天后,血尿止,再次服用胖大海后2小时又出现上述症状,尿检红细胞+++,停药1天后血尿又止患者即往无药物过敏史,但其母亲有服用胖大海尿血史。可见中药不良反应的发生与遗传因素有一定的关系。三是由于机体免疫学方面的异常即过敏体质。过敏体质的病人应用具有致敏作用的药物后,可发生各种类型的变态反应。
可引起变态反应的中药品种繁多,据报道能引起过敏反应的中药达150多种,其中既有单味中药,也有复方;既有饮片,也有中药制剂;既有传统中成药,也有中药新制剂。引起变态反应的给药途径,既有全身用药,也有局部外用;既有口服给药,也有注射给药中药所致变态反应的临床表现主要包括皮肤粘膜的过敏反应、过敏性哮喘、药物热和过敏性休克,其中以I型变态反应为多数。这可能与中药成分中大分子物质含量较多,易于构成完全抗原有关。特别值得注意的是,中药注射剂易引起I型变态反应,由于是将药物直接注入体内其吸收迅速,所以过敏反应出现迅速而严重在临床上必须引起高度重视。

中药不良反应的发病机制

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