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一直以来 ， 创新药研发都是“九死一生”的过程 。
据全球企业增长咨询公司Frost & Sullivan公布的数据显示 ， 全球新药研发过程中 ， 药物发现阶段的研究成功率为51% ， 临床前阶段的研究成功率为31.8% 。 但是一旦进入临床阶段 ， 相关研究成功率就陡降至19.3% 。 这背后 ， 是临床前动物实验的不精准 。
每一款新药背后都是数亿元资金的“堆叠” ， 其中临床阶段研发投入尤为巨大 。 市场亟需一批“趁手”的动物试验模型 ， 产出对新药临床试验具有足够指导意义的临床前数据 。
现下 ， 即将在科创板上市的药康生物(股票代码：688046)正力图以自主原研的小鼠模型 ， 解决这一问题 。
公开信息显示 ， 药康生物成立于2017年12月 ， 脱胎于原来的南京大学生物研究院 。 创始人高翔教授曾任南京大学生物研究院院长 ， 现兼任国家遗传工程小鼠资源库主任、国家实验动物专家委员会委员、国际小鼠表型分析联盟指导委员会委员 ， 拥有20余年实验动物小鼠模型领域研究及管理经验 。
成立仅仅4年 ， 药康生物就建立起全球最大的小鼠品系库 ， 数量超过MMRRC、Jackson Lab、EMMA等国际一流小鼠品系资源库 ， 一举扭转这一科研“智能工具”领域进口模型卡脖子的现状 。 同时 ， 基于多年的技术实践 ， 药康生物也正在打造“真实世界”概念 ， 创制出更加贴近真实世界的小鼠模型 ， 改变现有的临床前试验动物模型生态 。
药康生物各业务板块市场地位
还原新药研发试验“真实世界”
“现有小鼠模型的局限性导致了新药开发的高失败率 。 ”华泰证券即在研报中如此分析新药研发的症结 。
【模型小老鼠，真实大世界，药康生物(688046.SH)硬科技破解新药研发高失败率难题】在华泰证券看来 ， 现有小鼠模型在药物研发方面起到重要作用 ， 但当前药物研发成功率仍然较低 。 具体而言 ， 现有小鼠模型大多为近交系背景 ， 品系内部个体之间具有高度一致性和遗传稳定性 ， 虽有助于减少干扰变量 ， 但面临缺乏遗传多样性的问题 。
另外 ， 现有模型经过长期人工选择 ， 与真实世界中小鼠存在差异 。 因此临床前有效的药物在临床阶段很有可能因为缺乏针对多样性患者的能力而失败 ， 尤其在针对神经及精神类疾病、心血管疾病、肥胖、糖尿病、NASH等复杂性状疾病时存在“短板” 。
如何开发一种既存在多样性 ， 又可以应用于药物研发的小鼠？药康生物认为 ， 问题的答案或在“野生鼠”身上 。
一般而言 ， 野生小鼠在自然环境中生存 ， 积累了大量基因突变 ， 遗传多样性远高于实验室近交系小鼠 ， 包括单核苷酸多态性、序列的缺失和重复等 ， 因此成为丰富现有实验动物基因库、更好进行疾病机理研究和新药研发的重要手段 。
在这种背景下 ， 药康生物启动了“真实世界小鼠”计划 ， 以基因修饰的野生型小鼠为核心之一 ， 力图塑造出能够还原真实世界情况的小鼠模型 ， 提升研发成功率 ， 继而带来市场需求的跨越式提升 。
不过 ， 问题依然存在 。 野生小鼠具有来源不稳定、存在微生物风险以及繁育难度较大等问题 ， 如何对相关小鼠模型进行标准化 ， 满足新药研发对模型的标准化要求 ， 成为“真实世界小鼠”研发的一大阻碍 。
对此 ， 药康生物选择通过构建染色体置换系(CSSs) ， 以野外捕捉的野生小鼠不断与近交系小鼠交配和筛选 ， 培育出仅有一条染色体与受体近交系不同的新的近交系 。 公司通过单次Cre/loxp重组实现单条染色体94.1%倒置 ， 长度89.7Mb ， 系目前有据可查的单次倒置最大长度 。
以药康生物最新发布的750胖墩鼠(品系全称：B6-Chr1YP1)为例 ， 该类小鼠常规饮食(非高脂饮食诱导)8周龄后即表现出自发肥胖表型 ， 且胆固醇水平显著升高 ， 瘦素和胰岛素也明显升高 ， 表现出一定程度的瘦素和胰岛素抵抗 。 与现有的疾病模型(DIO、BKS-db、B6-ob)相比更接近人类肥胖病程的发展 ， 可应用于肥胖、高血脂、脂肪肝等代谢性疾病的研究 。
传统的肥胖模型小鼠常采用基因突变或饮食诱导 ， 这些基因突变在人群中实际上非常罕见 ， 饮食诱导也存在变异性大、诱导时间长的问题 。 “真实世界小鼠”计划中的750胖墩鼠无需饮食诱导 ， 引入自然突变 ， 为解析新的信号通路和疾病机制提供了新资源 ， 也为临床前相关药物评价提供了新的模型选择 ， 为降低临床前与临床药物测试差异带来新的契机 。
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