Brugada 综合征（BrS） ， 是一种致命性心律失常 ， 患者编码心肌离子通道的基因突变引起的离子通道功能异常 。 其中 ， 编码心脏钠离子通道 Nav1.5 的 SCN5A 基因突变占全部Brugada 综合征（BrS）病例的25%-30% 。
许多患者在40岁左右时首次发病 ， 发病时就会猝死 ， 而他们此前看起来非常健康 ， 这导致该疾病非常难以防范和救治 。 而且 ， 大多数抗心律失常的药物并不能预防心律失常 ， 反而会引发心律失常 。
几年来 ， 基因治疗发展迅速 ， 尤其是基于腺相关病毒（AAV）载体的基因治疗 ， 然而 ， SCN5A 基因的编码区长达6048bp ， 这显然超出了 AAV 病毒载体4700bp的装载极限 。
2022年6月8日 ， 美国克利夫兰医学中心王擎教授团队在 Science 子刊 Science Translational Medicine 发表了题为：Gene therapy targeting protein trafficking regulator MOG1 in mouse models of Brugada syndrome arrhythmias and mild cardiomyopathy 的研究论文 。
王擎团队之前的研究表明 ， Nav1.5 蛋白的伴侣蛋白 MOG1 能够促进 Nav1.5 向细胞膜表面转运 。 该研究通过腺相关病毒9型递送 MOG1（AAV9-MOG1）治疗 Brugada 综合征小鼠模型 ， 成功纠正了小鼠模型的心律失常 ， 改善了心脏功能 。
这项研究表明 ， AAV9-MOG1 疗法是一种极具转化潜力的 Brugada 综合征基因疗法 ， 也为那些致病基因大小超过了 AAV 载体装载能力的疾病开辟了新的治疗方法 。
【另辟蹊径：AAV递送伴侣蛋白基因，挽救致命心脏病】此前 ， 王擎团队发现 ， 一个大小仅为20kDa 的伴侣蛋白 MOG1 能够与 Nav1.5 结合 ， 并促进 Nav1.5 向细胞膜表面的转运 。 过表达 MOG1 能够促进 Nav1.5 向细胞膜表面的转运 ， 提高细胞膜表面钠离子通道蛋白及钠电流密度 ， 改善 Nav1.5 的功能缺失 ， 而且不影响其他心脏离子通道和电流 。
因此 ， 使用腺相关病毒载体（AAV）递送 MOG1 可能是治疗 SCN5A 基因突变导致的 Brugada 综合征的替代性疗法 。
研究团首先使用模拟人类 Brugada 综合征的小鼠模型（敲入Scn5a G1746R/+ 杂合基因） ， 该小鼠表现出人类 Brugada 综合征的临床特征 ， 包括心电图 ST 段异常、心动过速、癫痫发作、猝死 。 然后 ， 研究团队使用腺相关病毒9型递送的 MOG1 基因疗法（AAV9-MOG1）对该小鼠模型进行治疗 ， 实验结果显示 ， 该 AAV 基因疗法能够增加 Nav1.5 的表达 ， 逆转小鼠模型的钠离子通道和电流异常 ， 修复心脏电生理异常和心率异常 。
此外 ， 研究团队还构建了 SCN5A 基因杂合突变（p.D1275N）人源化基因敲入小鼠模型 ， 并进行了 AAV9-MOG1 基因治疗 ， 实验结果显示 ， AAV9-MOG1 基因治疗增加了心脏的细胞表面 Nav1.5 的表达和心脏钠电流密度 ， 并挽救了轻度扩张型心肌病（DCM） 和心律失常等临床表型 。
这些研究结果表明 ， 使用 AAV 载体递送 MOG1 的基因疗法 ， 是治疗 SCN5A 基因突变导致的 Brugada 综合征的有潜力的替代性疗法 。
研究团队表示 ， 该研究开创的针对调节蛋白质运输的伴侣蛋白的治疗策略 ， 可以有效治疗钠离子通道疾病 ， 更重要的是 ， 这种方法还可以应用于其他致病基因大小超过了 AAV 载体装载能力的疾病 。
论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abf3136
推荐阅读
- 推荐5本星际战舰类的科幻小说，思路严密宏大，想象力极为丰富
- 真的存在史前巨人吗？巨人遗迹被发现，是基因突变还是另有原因
- 胸小的原因找到了！3.5万年前基因突变，让95%的汉族携带小胸基因
- 古时候就有“牛生麒麟猪生象”的说法，现在也存在，这是怎么一回事？
- 活了4.5亿年的鲎，其蓝色血液救人无数，如今却濒临灭绝
- 人类仍在进化，且在加速，科学家在35%的人手臂中发现了进化
- 科学家认为它是被遗弃的飞船？地球附近发现“X”形不明物体
- 谁改造了太阳系？陨石里的大发现
- 都2022来了，还能发2021年的期刊杂志吗？