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2022年以来 ， 临床阶段生物制药公司（Antios Therapeutics） 正推进两种乙肝候选药物 ATI-1428 和 ATI-1645的临床前开发工作 。 在2022年欧肝会上（EASL2022） ， 首次更新了 ATI-1428 在HBV感染小鼠模型研究的新数据 。
【乙肝在研新药ATI-1428，在HBV-Tg，可防止空衣壳异常积累及肝损伤】
乙肝在研新药ATI-1428 ， 在HBV-Tg ， 可防止空衣壳异常积累及肝损伤
ATI-1428 是 Antios公司的第四代衣壳组装调节剂（CAM）之一 。 研究人员介绍 ， ATI-1428 是一种亚纳米级活性 II 类CAM ， 可安全持久地阻断免疫活性HBV转基因小鼠（HBV-Tg小鼠）中的乙肝病毒复制 。
与其他CAM不同的是 ， ATI-1428在肝细胞质中没有诱导表达乙肝核心抗原（HBcAg）的空衣壳（EC）的体内异常积累 。 在此 ， 研究人员扩展了对 HBcAg 特异性 CD8+T细胞存在下 EC 积累的功能后果的理解 ， 并确定了另一种可能促进 EC 降解的第四代 II类 CAM（ATI-1645） 。
在HBV-Tg小鼠中 ， 以每日 50 mg/kg (QD) 的剂量采用 ATI-1428 或 ATI-1112（一种导致异常 EC 积累的 II类CAM） ， 连续治疗16天 。 抗病毒效力、药物或T细胞诱导的肝损伤以及肝细胞（HC）中的 HBcAg 分布 ， 无论是否分裂 ， 均在尸检时评估（T细胞转移后第7天） 。 ATI-1645在 HepAD38 细胞、HBV感染的 HepG2-NTCP 细胞和 HBV-Tg小鼠中进行了分析 。
上图提示：ATI-1112是一种会导致异常空衣壳积累的II类CAM ， 可能在今后研究中遇到安全性问题 ， 来自EASL2022结果表明 ， 在抑制HBV复制的同时 ， ATI-1428 和 ATI-1112 均未引起肝损伤 。 在 ATI-1112 处理的小鼠中 ， T细胞转移诱导更高的血清丙氨酸氨基转移酶峰值水平升高 ， 并且未能消除 EC ， 即使有丝分裂后 HC 变为 核 HBcAg-阴性 。
相比之下 ， ECs 从 ATI-1428 和 T 细胞处理的动物的肝脏中消失 。 ATI-1645 显示出 亚 nM 的 EC50/EC90 效力曲线 ， 具有低 nM活性 ， 可对抗共价闭合环状DNA建立 。 HBV-Tg小鼠的药代动力学（PK）/药效学分析和安全性/有效性研究表明 ， ATI-1645 具有优异的 PK 和抗HBV活性 。 在没有任何药物或免疫介导的肝损伤情况下 ， 28天的 ATI-1645 治疗（50 mg/kg QD）可以从大多数 HCs 的细胞质中清除 ECs 。
综上所述 ， 研究人员给出结论是：ATI-1112 相关的细胞质 ECs 异常积累使 HCs 对 T细胞介导的杀伤敏感 ， 并允许这些颗粒在静息和有丝分裂后不再复制HBV的 HCs 中存活 。 这表明 ， 促进 EC 积累表型的 CAMs 可能会产生免疫病理学不足的靶标 。
相反 ， 缺乏代表 ATI-1428 或 ATI-1645 体内行为的细胞质 EC 积累不应干扰生产性 T细胞介导的病毒清除 。 随后 ， 将 ATI-1645 定性为一种可诱导细胞质 EC 降解的超强HBV抑制剂 ， 使其成为临床开发有希望的一个候选者（候选药物） 。
ATI-1428 和 ATI-1645 不会导致乙型肝炎核心抗原 (HBcAg) 的保留 ， 来自Antios小番健康结语：早在本届欧肝会前夕 ， Antios公司已在口头报告中描述 ， 正在开发两种 II类HBV衣壳组装调节剂 。 我们都知道 ， Antios公司原本已有一种乙肝在研新药ATI-2173 ， 它的靶点是活性位点聚合酶抑制剂核苷酸 (ASPIN) ， 正在2期 。
上面介绍的是 ， Antios公司新添的两种HBV衣壳组装调节剂在HBV感染小鼠模型中的新数据 ， 数据已发布于2022年欧肝会上 。 总体来讲 ， 研究人员想要表达的意思是：这两种新型超强效衣壳组装调节剂不会导致乙肝病毒感染小鼠中的空衣壳异常积累和相关的T细胞介导肝损伤 ， 在小鼠研究中证明它们是具有体外和体内有效活性和优异药代动力学的临床前候选者 。
解释一下 ， Antios公司正在临床前开发的这两种HBV衣壳组装调节剂（CAM）与全球其他衣壳组装调节剂有什么不同 。
从独特作用机制看 ， 传统的CAM会导致乙肝核心抗原(HBcAg)保留 ， 而Antios公司的这两种新型CAM分子则不会；
HBcAg空衣壳的保留 ， 可能是临床安全隐患和功能性免疫清除的诱饵；
全球其他传统的乙肝病毒衣壳组装调节剂在研新药 ， 在临床研究中存在治疗期间和治疗外的 ALT耀斑（一过性反跳） 。
目前 ， Antios公司的 ATI-2173 处在 2a期；ATI-1428和ATI-1645 ， 均处在临床前阶段 。
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