文章图片
骨骼肌组织是人体中最大的组织之一 ， 其对人体的运动功能有着至关重要的作用 。 骨骼肌受损后 ， 有自我恢复的功能 。 这包括了静止的肌肉干细胞（Muscle stem cells）的激活 ， 免疫细胞的浸润与炎症反应等 。 这种恢复过程的详细机理 ， 还不为人所知 。 Nakka et al. 发现肌肉干细胞通过JMJD3的去甲基化活性表观遗传调控了透明质酸（又名 ， 玻尿酸）的合成 ， 从而克服了损伤环境中的抑制性炎症因子的作用 ， 从而退出静止并启动修复 。
该工作以JMJD3 activated hyaluronan synthesis drives muscle regeneration in an inflammatory environment为题于2022年8月4日发表于《科学》杂志（Science） 【1】 。
肌肉损伤后 ， 肌肉干细胞表现出不同水平的表观遗传学改变 。 而肌肉干细胞退出静止（quiescence）则伴随着组蛋白H3赖氨酸27甲基化（H3K27me3）的全局下调 【2】 。
作者发现同属KDM6去甲基化酶蛋白家族的UTX与JMJD3在包括静止的肌肉干细胞的各类细胞类型中广泛表达 。 随后 ， 构建了泰莫西芬（tamoxifen）诱导的Utx或Jmjd3特异性敲除肌肉干细胞系 。 通过心脏毒素（cardiotoxin）在上述细胞系与野生型细胞中诱发急性细胞损伤 ， 观察其修复与纤维再生 ， 作者确定了JMJD3在肌肉细胞纤维再生过程中起重要作用 。 失去去甲基化酶活的JMJD3无法使得肌肉干细胞重新进入细胞周期 ， 纤维再生能力降低 ， 这与JMJD3敲除细胞系表型类似 。
图一. 损伤后肌肉干细胞的激活需要JMJD3
有趣的是 ， 在未受损伤的肌肉细胞中 ， 哪怕缺失了JMJD3 ， 肌肉细胞仍然可以被修复 。 而在小鼠实验中 ， 单侧腿的胫骨前肌受到损失 ， 对侧腿的肌肉修复过程在JMJD3敲除条件下也会被抑制 。 这说明存在一种可溶性的因子 ， 会在肌肉细胞受损后被释放 ， 并抑制相关的肌肉修复过程 。 而JMJD3的作用是克服该因子的抑制作用 ， 使得肌肉干细胞重新进入周期 ， 开启修复 。
为了进一步阐明JMJD3在细胞损伤修复过程中的作用机理 ， 作者需要回答两个问题 。 一 ， 这种因子是什么？二 ， JMJD3是如何克服该因子的抑制作用的？作者使用了包括基因探针富集分析（Gene set enrichment analysis） ， 基因组与转录组联合分析等一系列生物信息学方法 ， 结合小鼠实验 ， 回答了上述问题 。
【玻尿酸除了美容还能唤醒干细胞Science：在肌肉修复中起重要作用】作者发现干扰素γ（interferon- γ）、白细胞介素6（interleukin-6）在受损肌肉细胞环境中得到上调 。 体外实验证明该两种因子可以抑制肌肉干细胞进入细胞周期 。 在损伤后微环境中出现的巨噬细胞和中心粒细胞 ， 则有可能是这些炎症因子的来源【1、3】 。
图二. 透明质酸整合进入细胞外基质 ， 推动了肌肉干细胞退出静止
为了找到JMJD3的调控对象 ， 作者设置了三条筛选标准：1）在JMJD3敲除细胞系中表达量下调 ， 2）启动子2500bp内有JMJD3结合位点 ， 以及3）JMJD3敲除后该基因附近区域有H3K27me3的富集 。 有41个基因满足上述条件 。
基于此 ， 作者特别关注的是一个编码参与透明质酸（hyaluronic acid）合成的酶的基因Has2 。 透明质酸是细胞外基质的组成部分 ， 并且参与众多信号通路的调控 【4】 。 作者发现损伤后40小时在野生型细胞周围有透明质酸包裹 ， 而在JMJD3敲除细胞系则观察不到该特征 。 当用化学抑制剂阻断透明质酸的合成时 ， 野生型细胞的损伤修复也别抑制了 。 另一方面 ， 在JMJD3敲除型细胞中加入额外的透明质酸 ， 可以诱导其重新进入细胞周期并启动修复 。
综上 ， 炎症因子干扰素γ与白细胞介素6抑制了肌肉干细胞退出静止的过程 ， 而Has2依赖JMJD3的去甲基化作用而得到激活 ， 产生的透明质酸整合进受损细胞的细胞外基质中 ， 使得肌肉干细胞能克服炎症因子的抑制作用重新进入细胞周期 ， 并启动修复 。
参考文献：
1.Nakka K Hachmer S Mokhtari Z Kovac R Bandukwala H Bernard C et al. JMJD3 activated hyaluronan synthesis drives muscle regeneration in an inflammatory environment. Science. 2022 Aug 5;377(6606):666–9.
2.Schw?rer S Becker F Feller C Baig AH K?ber U Henze H et al. Epigenetic stress responses induce muscle stem-cell ageing by Hoxa9 developmental signals. Nature. 2016 Dec 15;540(7633):428–32.
推荐阅读
- 猞猁真的是狼的天敌吗？其实猞猁屠狼的背后，心意让人感动
- 人类为什么不允许永生？答案找到了
- 超级强大的力量？坚硬的骨骼？这7种独特的身体特征仅少数人拥有
- 多次碰壁，NASA为何还是要求中国分享月壤，他们不是有很多吗
- 李嗣涔进行了600次实验，探索灵界是否存在，最后的结果如何？
- 人类为何不能吃人肉？朊病毒致死率100%，刻在基因里的禁令！
- 非洲大草原上两种动物正式分家了
- 夏天的蚊子那么烦，还会传播疾病，为什么不能全部消灭？
- 世界上有一种特殊的生物，只会生小猴子长到10岁时开始死亡