第一项挑战就是要建立可靠的人类胚胎干细胞系 。 胚胎干细胞是从早期胚胎的囊胚内细胞团中提取出的干细胞 。 它处于一种过渡状态 ， 即在实验室条件下 ， 胚胎干细胞可以像普通细胞一样生长与操作 ， 但是它们也能分化为活体胚胎中各种组织的功能细胞 。
也就是说 ， 改变胚胎干细胞基因组就可以轻而易举地实现永久性改变生物体基因组的目标 。 如果胚胎干细胞基因组能够被定向改变 ， 那么这种基因改变就有可能被导入至胚胎中 ， 随后又将进入由胚胎形成的各种器官并遍布整个生物体 。 因此 ， 对胚胎干细胞进行遗传修饰是实现生殖细胞基因组工程的必经之路 。
詹姆斯·汤姆森（James Thomson）是一位来自威斯康星大学的胚胎学家 。 20世纪90年代末期 ， 他开始从人类胚胎中尝试提取干细胞 。 1996年 ， 在获得威斯康星大学的许可后 ， 汤姆森便从体外受精诊所获取了36个人类胚胎 。 他将其中14个胚胎放置在培养箱中生长 ， 直到它们成为细胞团 。
利用曾经在猕猴身上得到完美验证的这项技术 ， 汤姆森在去掉了胚胎的外层细胞后 ， 将其放入“饲养细胞”与滋养细胞中继续生长 ， 最终提取出少量的人体胚胎干细胞 。 当这些细胞被植入到小鼠体内后 ， 它们能够分化成为人类胚胎的三个胚层 ， 并且为构建皮肤、肌肉、神经、肠道、血液等各种组织奠定了基础 。
尽管这些干细胞能够反映出许多人类胚胎发生的特征 ， 但是汤姆森还是发现它们存在明显的局限性：这些胚胎干细胞几乎能够形成全部人体组织 ， 但是它们在转化为精子与卵子等组织时的效率却非常低 。 理论上来讲 ， 导入这些胚胎干细胞的基因改变可以传递给胚胎中的所有细胞 ， 但是偏偏那些最重要的生殖细胞却被排除在外 ， 然而只有它们才能把基因传到下一代 。
然而 ， 在人类胚胎干细胞系还未培育完成时 ， 几乎是在毫无征兆的情况下 ， 该领域的研究突然就被全面叫停 。 2001年 ， 美国总统乔治·沃克·布什（George W. Bush）对胚胎干细胞研究做出了严格限制 ， 除了已经建立的74个胚胎干细胞系之外 ， 禁止从胚胎中再提取新的干细胞系 ， 其中也包括体外受精过程中废弃的胚胎组织 。 因此从事胚胎干细胞研究的实验室面临着严格监管与资金削减 。
在2006年和2007年 ， 布什总统再次否决了扩大联邦政府对胚胎干细胞研究资金支持的法案 。 不过 ， 尽管当时联邦政府的禁令让基因组工程学家的热情一落千丈 ， 但是人们却踏出了人类基因组改变的第二步：人们已经可以通过可靠与高效的手段将定向改变导入现存胚胎干细胞的基因组 。
一开始 ， 人们觉得这项技术挑战的难度根本无法逾越 。 科学家可以将干细胞暴露在辐射中使基因发生突变 ， 但是由于这些突变在整个基因组中呈随机分布 ， 因此任何试图对突变产生定向影响的努力均付诸东流 。 虽然携带已知基因变化的病毒能够将外源基因插入基因组中 ， 但是其插入位点通常也是随机选择 ， 更不用说插入的基因还会被基因组沉默化 。
不过 ， 如今 ， 在基因编辑技术（CRISPR）已经获得了突飞猛进的发展的情况下 ， 这一问题已经得到了极大的改善 。 尽管基因编辑技术尚存在某些不足 ， 但是与其他任何基因改造方法相比 ， 这种方法仍然是最便捷、强大与高效的基因编辑工具 。 这项革命性技术源于微生物自身某种神秘的防御机制 ， 它最早由从事酸奶加工的科研人员发现 ， 然后由RNA生物学家通过再编程实现了遗传学家期盼已久的梦想：它可以对人类基因组进行定向、高效与序列特异性修饰 。
转基因人的最后一步
目前 ， 距离完成人类基因组永久性定向修饰就差最后一步 。 我们需要把在人类胚胎干细胞中创建的基因改变整合到人类胚胎中 。
然而 ， 无论是从技术层面还是伦理角度来看 ， 将人类胚胎干细胞直接转化为正常人类胚胎都不可思议 。 即使人类胚胎干细胞可以在实验室条件下分化为所有类型的人体组织 ， 但是当人类胚胎干细胞直接移植到女性子宫后 ， 我们依然无法指望这个细胞可以自动形成正常人类胚胎 。 当人类胚胎干细胞被移植到动物体内后 ， 其中大部分细胞也只能分化为某些松散的胚层结构 ， 而这与受精卵在人类胚胎发育过程中所形成的解剖学与生理学构造相去甚远 。
为此 ， 研究人员设计出一种潜在的替代方案 ， 他们先等胚胎解剖结构基本形成后（例如受孕数天或数周后）再对其进行整体遗传修饰 。 但是这种办法也面临尴尬的境地：人体胚胎一旦形成各种胚层 ， 那么就很难再对其进行基因修饰 。 并且 ， 即便先抛开技术问题 ， 在人类活体胚胎中尝试基因组修饰必然会引发生物学与遗传学范畴以外的各种担忧 。
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