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1928 年 , 英国细菌学家弗莱明发现一种新霉菌 , 具有极强的杀菌作用 , 因为是青霉分泌的 , 被命名为青霉素 , 这一药物被丘吉尔称为 “二战时最伟大的发明” , 将人类平均寿命延长了20多年 。
今天有科学家认为 , 如果有新的有效的抗菌药来应对细菌对免疫系统的攻击 , 那么一些常见疾病 , 甚至肿瘤都有控制和治愈的希望 , 人类寿命有望延长 , 理论上能达到120岁 。
遗憾的是 , 新药研发投入大、周期长、失败率高 , 青霉素已经出现了近百年 , 而抗菌药研发的速度远远跟不上细菌进化/耐药的速度 , 微生物领域已经有近四十年没有出现新药 。 2008年《自然》杂志发表的《穿越“死亡之谷”》一文中曾提到 , 人们希望制药行业跨越从实验室到患者的鸿沟 , 然而无论是基础研究人员还是医生 , 都不愿意去那里冒险 。
幸运的是 , 总有一些科学家敢于向未知发起挑战 , 为人们带来新药的曙光 。 最近西安交通大学第一附属医院(以下简称西安交大一附院)刘冰教授 , 就突破性地研发出一款超级抗菌药Drug X , 有望成为全球近40年来首个新靶点、新类别的抗生素 。 作为一款创新药 , Drug X代表着一种新药研发的全新可能 。
首先 , 创新性 。 Drug X是一个全新类别、全新靶点的抗生素 , 是具有极高创新性的“超级抗生素” , 其靶点特质决定了细菌将难以对Drug X产生耐药性 , 代表了中国原创性药物的一次突破 。 实验数据表明 , 只需常用抗菌药10%的浓度 , 该超级抗生素就能达到10倍的治愈效果 , 并且对抗疟(即疟原虫)药物研发等多个领域带来重要影响 。
其次 , 低成本 。 基于华为云盘古药物分子大模型打造的华为云AI辅助药物设计服务 , Drug X的先导化合物研发周期从数年缩短至一个月 , 研发成本降低70% , 打破了医药界“双十定律” , 即一款创新药从研发到上市 , 平均成本超过10亿美元、研发周期大于10年 , 新药研发的瓶颈有望打破 。
另外 , 转化率 。 药物研发是一个系统工程 , 做出化合物只是第一步 , 后续大量的资金投入和风险都存在于临床等成果转化阶段 , 此前中国新药的临床应用转化率不到8% , Drug X的进展显然是比较顺利的 , 已进行动物实验验证 , 目前已推进到支持IND(新药临床研究审批)申报的临床前研究阶段 , 并在国际范围申请专利 。 其中 , 科研机构、医药产业链、华为云等产学研用紧密结合的模式是值得关注的 。
Drug X的出现 , 似乎给中国原创性新药从研发到应用带来了更多可能性 。 我们就从这款代表了无限X的新药出发 , 聊聊科学家如何跨越新药研发的天堑 。
AI这张药方 , 需要一味“药引”
毋庸置疑 , AI已经成为新药研发打破“双十定律”的一张公认有效的药方 。 全球44家顶尖药企联合发布的《AI辅助药物研发行动白皮书》显示 , 2015年以后 , 药企使用AI技术服务行动次数显著增长 。 目前 , AI已经在临床发现线索、靶标发现、确定候选药物、临床前实验(实验室和动物测试)、临床研究(人体测试)、生产工艺等各个环节进行赋能 。
AI这张药方虽然被业界认可了 , 但新药研发难的顽疾 , 并没有那么容易根治 。 就拿Drug X所属的抗菌药来说 , 研发过程中就遭遇了不少难题 。
第一 , 计算量大 。 目前已知的抗生素有四种不同的杀菌机制 。 如果细菌对其中一种机制获得耐药性 , 则同机制的其他药物对该细菌均不再起效用 , 因此需要全新靶点、全新类别的抗生素 。 但在化学空间里 , 人类可发现的药物分子个数多达10的60次方个 , 如何在海量的化学分子中快速地寻找到适合成药的分子结构 , 并用AI进行成药预测、药理毒理预测等算法模拟?这一工作会直接影响到临床成功率 。 刘冰教授团队想用药物来模拟噬菌体的活动 , 没有先例可以参考 , 只能大量尝试 , 刘冰教授形容其为“题海战术” , 这就需要带来了较高的计算资源需求和成本 。
第二 , 周期较长 。 AI参与新药研发是数据驱动的 , 从超大规模化合物库中进行计算 , 是一个穷举式深度搜索 , 这个过程十分考验算法的有效性、鲁棒性、准确率等 , 算法能力直接影响到研发效率和周期 。 生物和AI的学科研究体系各不相同 , 用好AI这个工具 , 对生物科学家有比较大的学习门槛和挑战 。 刘冰教授坦言 , 自己对AI有一定了解 , 但作为生物学领域的专家 , 面对算法软件等跨学科知识时难免捉襟见肘 。
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