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在2022年的美国肝病学会年会（AASLD2022）前 ， 研究人员介绍了一项与cccDNA有关的药物发现新进展 。 该研究指 ， 新型呋喃香豆素靶向cccDNA ， 抑制HBVDNA复制和病毒基因的表达 。
乙肝药物发现 ， 新型呋喃香豆素FC-20/31 ， 临床前cccDNA减少超2 log
目前 ， 使用的乙肝病毒（HBV）感染疗法以逆转录酶为靶点 ， 有效地限制了HBV的复制 ， 但无法根除宿主体内的病毒DNA模板 ， 即共价闭合环状DNA（cccDNA） 。 需要开发针对针对cccDNA、HBsAg释放、病毒基因表达和衣壳组装的新型抗病毒药物 。
研究人员表示 ， 最近的临床前研究表明 ， 香豆素类药物（cou-marins）可以有效地阻断HBV复制 。 此外 ， 植物来源的呋喃香豆素对 HIV-1 和流感病毒有很强的抗病毒活性 。 本研究中 ， 测试了新型香豆素和呋喃香豆素对HBV复制和基因表达的抗病毒功效 。
35种新的香豆素和呋喃香豆素被化学合成 ， 其利用银介导的氧化性C-H/官能团化C-H（香豆素/ 色原酮中乙炔基sp-杂化碳、乙酰乙酸乙酯中的sp3-杂化碳） ， 并测试了它们在人肝母细胞瘤HepG2.2.15（具有稳定的整合HBV基因组）和HepG2-NTCP细胞（过量表达HBV受体的HBV感染）的抗病毒活性 。
【乙肝药物发现，新型呋喃香豆素FC-20/31，临床前cccDNA减少超2 log】分别通过qPCR、RT-qPCR和ELISA检测HBV和cccDNA水平以及病毒RNA和蛋白表达 。 通过MTT法 ， 检测浓度为1-500μM时的体外细胞毒性作用 。
研究结果表明 ， 在所测试的35个化合物中 ， 呋喃香豆素-20（FC-20）和呋喃香豆素-31（FC-31）能有效地抑制乙肝病毒在HepG2.2.15和HepG2-NTCP细胞中的复制 。 在FC-31的存在下 ， HBVDNA、前基因组（pg）RNA、HBsAg和HBeAg的水平分别显著下降 2.7、3.8、17.7和16.3倍 ， 而在FC-20的存在下 ， 分别显著下降 2.1、3.2、11.5和14.8倍 。
和FC-20（IC50 =42.3 ± 0.33 μM）相比 ， FC-31（IC50 =31.3 ± 0.23 μM）对HBVDNA（p <0.005）、pgRNA（p <0.005）、病毒蛋白HBeAg（p <0.001）、HBsAg（p <0.001）和HBx水平的抑制作用更为明显 。
来自AASLD2022FC-20和FC-31（在50mM时）都表现出cccDNA拷贝数减少 2个log以上（图1A） ， HBx水平下降（图1B） 。 重要的是 ， FC-20和FC-31即便在500μM的浓度下 ， 对细胞也没有毒性（图1C） 。
研究结论：呋喃香豆素 FC-20和FC-31 ， 它们能够有效抑制乙肝病毒复制和病毒基因的表达 。 应进一步评估这些化合物的治疗潜力 。
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